Сигдуо Лонг таблетки 10мг +1000мг 30 шт — лекарственное средство, производимое в США компанией AstraZeneca. Препарат применяется при сахарном диабете 2 типа в комплексе со специальным режимом питания и физическими упражнениями для более эффективного гликемического контроля. Он включает в себя два основных компонента — метформин и дапаглифлозин. Лекарственный препарат употребляется перорально, один раз в сутки в течение завтрака. Товар представляет собой таблетки розового цвета, покрытые пленочной оболочкой. Их следует принимать не разламывая и не разжевывая, не повреждая верхний слой. Хранить медикаменты рекомендуется в недоступном для детей месте. Продукция поставляется в стандартных фольгированных блистерах, упакованных в картонную коробку.

1000341006

По рецепту

Dapagliflozinum+Metforminum

картонная упаковка

ЛП-005093

1

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой от жёлтого до темножёлтого цвета, с гравировкой «1073» и «10/1000» на одной стороне.

Внутрь, один раз в сутки во время завтрака. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не измельчая и не разламывая.Дозу следует подбирать индивидуально, учитывая эффективность и переносимость проводимой терапии. При необходимости дозу повышают постепенно, чтобы уменьшить риск побочных эффектов метформина со стороны желудочно-кишечного тракта.Максимальная суточная доза дапаглифлозина составляет 10 мг, метформина пролонгированного действия - 2 г.Если препарат Сигдуо Лонг® был назначен пациенту, принимающему метформин пролонгированного действия в вечернее время, следует пропустить прием последней вечерней дозы метформина пролонгированного действия накануне приема первой дозы препарата Сигдуо Лонг®.Пациентам со сниженным ОЦК необходима коррекция этого состояния до начала терапии препаратом Сигдуо Лонг®.Неактивные ингредиенты препарата Сигдуо Лонг могут выводиться через кишечник в виде мягкой, влажной массы, которая может сохранять форму принятой таблетки.Применение у особых групп пациентовНарушение функции печениУ пациентов с нарушением функции печени применение метформина может приводить к лактоацидозу. Поэтому препарат Сигдуо Лонг противопоказан пациентам с нарушением функции печени.Нарушение функции почекДо начала терапии препаратом Сигдуо Лонг® и периодически на фоне терапии следует оценивать функцию почек. Препарат Сигдуо Лонг® противопоказан пациентам с нарушением функции почек от средней до тяжелой степени (рСКФ<60 мл/мин/1,73 м?), с терминальной стадией почечной недостаточности и пациентам, получающим гемодиализ (см. разделы «Противопоказания», «Побочное действие» и «Особые указания»).При нарушении функции почек легкой степени (рСКФ>60 мл/мин/1,73 м?) нет необходимости корректировать дозу препарата.ДетиБезопасность и эффективность дапаглифлозина у пациентов младше 18 лет не изучались (см. раздел «Противопоказания»).Пожилой возрастУ пациентов пожилого возраста нет необходимости корректировать дозу препарата. Однако при выборе дозы следует учитывать, что у этой категории пациентов более вероятны нарушение функции почек и риск снижения ОЦК. Рекомендуется более частый контроль состояния функции почек у пациентов пожилого возраста. Поскольку клинический опыт применения дапаглифлозина у пациентов 75 лет и старше ограничен, противопоказано начинать терапию дапаглифлозином в данной возрастной группе.

Механизм действияПрепарат Сигдуо Лонг объединяет два гипогликемических препарата с дополняющими механизмами действия для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2): дапаглифлозин, селективный обратимый ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2), и метформин, представитель класса бигуанидов.ДапаглифлозинSGLT2 экспрессируется в проксимальных почечных канальцах и является основным переносчиком, участвующим в процессе реабсорбции глюкозы. Ингибируя SGLT2, дапаглифлозин уменьшает реабсорбцию глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы, что приводит к повышению ее выведения почками.МетформинМетформин улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с СД 2, снижая концентрацию глюкозы плазмы натощак и постпрандиальную концентрацию глюкозы. Метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину, увеличивая периферическое поглощение и утилизацию глюкозы. Метформин не вызывает гипогликемию у пациентов с СД 2 или здоровых людей (кроме особых ситуаций, см. раздел «Особые указания»), и гиперинсулинемию. Во время терапии метформином секреция инсулина не меняется, хотя концентрации инсулина натощак и в ответ на прием пищи в течение дня могут снижаться.ДапаглифлозинПосле приема дапаглифлозина здоровыми добровольцами и пациентами с СД 2 наблюдалось увеличение количества выводимой почками глюкозы. При приеме дапаглифлозина в дозе 5 мг в сутки или 10 мг в сутки в течение 12 недель пациентами с СД 2 в сутки почками выводилось примерно 70 г глюкозы. При приеме дапаглифлозина в дозе 20 мг в сутки выведение глюкозы практически достигало максимума. Выведение глюкозы почками при применении дапаглифлозина также приводит к увеличению объема мочи.Клиническая эффективностьСтартовая комбинированная терапия с метформином пролонгированного действия. Безопасность и эффективность стартовой комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином пролонгированного действия изучались в 2 контролируемых исследованиях продолжительностью 24 недели у пациентов с СД 2 и неадекватным контролем гликемии, ранее не получавших гипогликемической терапии. Применение дапаглифлозина и метформина пролонгированного действия (суточная доза 2 г) обеспечивало значимое снижение концентрации гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и концентрации глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) по сравнению с монотерапией метформином или дапаглифлозином. Также комбинированная терапия дапаглифлозином и метформином пролонгированного действия обеспечила значимое снижение массы тела по сравнению с монотерапией метформином пролонгированного действия. Добавление дапаглифлозина к терапии метформином обычного высвобожденияБезопасность и эффективность добавления дапаглифлозина к терапии метформином обычного высвобождения изучались в контролируемом исследовании продолжительностью 24 недели у пациентов с СД 2 и неадекватным контролем гликемии. Добавление дапаглифлозина в дозе 10 мг к терапии метформином приводило к значимому снижению концентрации HbAlc и концентрации ГПН, а также к уменьшению массы тела по сравнению с плацебо на 24 неделе лечения. Также отмечено статистически значимое (р<0,05) по сравнению с группой монотерапии метформином среднее снижение систолического артериального давления (САД) на 4,5 мм рт. ст. и 5,3 мм рт. ст. у пациентов, получавших дапаглифлозин 5 мг и 10 мг, соответственно.Добавление дапаглифлозина или глипизида к терапии метформином обычного высвобожденияБезопасность и эффективность добавления дапаглифлозина к терапии метформином обычного высвобождения по сравнению с глипизидом изучались в контролируемом исследовании продолжительностью 52 недели у пациентов с СД 2 и неадекватным контролем гликемии. Дапаглифлозин не менее эффективно, чем глипизид, снижал среднее значение концентрации HbA1c к 52 неделе лечения. В группе дапаглифлозина было отмечено значимое снижение среднего значения массы тела к 52 неделе лечения, в то время как в группе глипизида наблюдалось увеличение этого показателя. В группе дапаглифлозина по сравнению с группой глипизида было достигнуто статистически значимое (р<0,0001) снижение САД на 5,0 мм рт. ст.

Препарат Сигдуо Лонг биоэквивалентен дапаглифлозину (препарат Форсига) и метформину пролонгированного действия (препарат Глюкофаж Лонг) при их совместном применении в соответствующих дозах.Показатели экспозиции дапаглифлозина и метформина пролонгированного действия после приема препарата Сигдуо Лонг® здоровыми добровольцами были сопоставимы после стандартного приема пищи и натощак. В случае приема препарата Сигдуо Лонг после стандартного приема пищи было отмечено снижение максимальной концентрации (Cmax) дапаглифлозина на 35% и увеличение времени её достижения (Тmax) на 1-2 ч по сравнению с приемом препарата натощак. Это различие не является клинически значимым. Прием пищи не оказывал значимого влияния на фармакокинетические параметры метформина.АбсорбцияДапаглифлозинПосле приема дапаглифлозина внутрь натощак Сmax обычно достигается в течение 2 часов. Значения Сmax и AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) увеличиваются пропорционально дозе дапаглифлозина в диапазоне терапевтических доз. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина при приеме внутрь в дозе 10 мг составляет 78%. Прием пищи оказывал умеренное влияние на фармакокинетику дапаглифлозина у здоровых добровольцев. Прием пищи с высоким содержанием жиров снижал Сmax дапаглифлозина на 50%, удлинял Тmax примерно на 1 час, но не влиял на AUC по сравнению с приемом натощак. Эти изменения не являются клинически значимыми, поэтому дапаглифлозин можно принимать независимо от приема пищи.МетформинПосле приема внутрь метформина пролонгированного действия Сmax достигается через 4-8 часов (медиана 7 часов). Степень абсорбции метформина из таблеток пролонгированного действия увеличивается примерно на 50% (оценивалось по изменению AUC) при приеме во время еды. Прием пищи не влиял на Тmax и Сmax.РаспределениеДапаглифлозинДапаглифлозин примерно на 91% связывается с белками. У пациентов с нарушениями функции почек или печени этот показатель не изменялся.МетформинНе проводились исследования распределения метформина пролонгированного действия, однако кажущийся объем распределения метформина после однократного приема внутрь таблеток метформина обычного высвобождения в дозе 850 мг, в среднем, составил 654±358 л. Метформин в незначительной степени связывается с белками плазмы крови. Метформин проникает в эритроциты.МетаболизмДапаглифлозинМетаболизм дапаглифлозина, главным образом, происходит под действием фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы 1А9 (UGT1A9); изоферменты цитохрома CYP вовлечены в метаболизм у человека в меньшей степени. Дапаглифлозин метаболизируется с образованием, главным образом, неактивного метаболита дапаглифлозин-З-О-глюкуронида. После приема внутрь 50 мг ??С-дапаглифлозина 61% принятой дозы метаболизируется в дапаглифлозин-З-О-глюкуронид.МетформинИсследования с однократным внутривенным введением препарата здоровым добровольцам показывают, что метформин выводится в неизмененном виде почками, не подвергается метаболизму в печени (у человека не выявлены метаболиты) и не выводится через кишечник. Исследования по изучению метаболизма метформина в таблетках пролонгированного действия не проводились.ВыведениеДапаглифлозинДапаглифлозин и его метаболиты выводятся, преимущественно, почками, и только менее 2% выводится в неизмененном виде. После приема 50 мг ??С-дапаглифлозина было обнаружено 96% радиоактивности - 75% в моче и 21% - в фекалиях. Примерно 15% радиоактивности, обнаруженной в фекалиях, приходилось на неизмененный дапаглифлозин. Т1/2 (период полувыведения из плазмы) после однократного приема дапаглифлозина в дозе 10 мг составляет примерно 12,9 ч.МетформинПочечный клиренс примерно в 3,5 раза выше клиренса креатинина (КК), что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем выведения метформина. После приема внутрь примерно 90% абсорбированного препарата выводится почками в течение первых 24 ч, при этом период полувыведения из плазмы равен примерно 6,2 ч. В крови период полувыведения составляет примерно 17,6 ч, следовательно, эритроцитарная масса может быть частью распределения.Фармакокинетика у особых групп пациентовНарушение функции почекДапаглифлозинВ равновесном состоянии (прием дапаглифлозина 1 раз в сутки в дозе 20 мг в течение 7 дней) у пациентов с СД 2 и нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени (определяемой по расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ)) геометрическая средняя системной экспозиции была на 45%, в 2,04 и 3,03 раза выше, чем у пациентов с СД 2 и нормальной функцией почек, соответственно. Повышение системной экспозиции дапаглифлозина у пациентов с СД 2 и нарушением функции почек не сопровождалось соответствующим увеличением количества глюкозы, выводимой почками в течение суток.Суточная экскреция глюкозы почками в равновесном состоянии у пациентов с СД 2 и нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени была, соответственно, на 42%, 80% и 90% ниже, по сравнению с пациентами с СД 2 и нормальной функцией почек. Неизвестно, оказывает ли гемодиализ влияние на экспозицию дапаглифлозина (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).МетформинУ пациентов с нарушением функции почек (по результатам измерений КК) период полувыведения метформина из плазмы и крови удлиняется, и почечный клиренс снижается.Нарушение функции печениДапаглифлозинУ пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (классы А и В по Чайлд-Пью) средние значения Сmax и AUC дапаглифлозина после однократного приема в дозе 10 мг были, соответственно, на 12% и 36% выше по сравнению с аналогичными показателями у здоровых добровольцев. Данные различия не являются клинически значимыми. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) средние значения Сmax и AUC дапаглифлозина были на 40% и 67% выше, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами.МетформинФармакокинетические исследования метформина у пациентов с нарушением функции печени не проводились.Пожилой возрастДапаглифлозинПо результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина. поэтому коррекция дозы в зависимости от возраста пациента не требуется.МетформинОграниченные данные контролируемых исследований фармакокинетики метформина у здоровых добровольцев пожилого возраста позволяют предположить, что общий плазменный клиренс метформина понижается, период полувыведения увеличивается, а Сmax повышается по сравнению со значениями этих параметров у здоровых добровольцев молодого возраста. По этим данным, изменение параметров фармакокинетики метформина с увеличением возраста, в основном, обусловлено изменением функции почек.ДетиНе проводились исследования фармакокинетики препарата Сигдуо Лонг у детей (см. раздел «Противопоказания»).ПолДапаглифлозинПо результатам популяционного фармакокинетического анализа, пол не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина, поэтому коррекция дозы в зависимости от пола пациента не рекомендуется.МетформинФармакокинетические параметры метформина у здоровых добровольцев и пациентов с СД 2 существенно не различались в зависимости от пола. В контролируемых клинических исследованиях у пациентов с СД 2 гипогликемический эффект метформина у мужчин и женщин был сопоставим.Расовая и этническая принадлежностьДапаглифлозинПо результатам популяционного фармакокинетического анализа, клинически значимых различий системной экспозиции у представителей европеоидной, негроидной и монголоидной рас не выявлено; коррекция дозы с учетом расовой принадлежности не требуется.МетформинНе проводились исследования параметров фармакокинетики метформина в зависимости от расовой принадлежности пациента. В клинических исследованиях у пациентов с СД 2 гипогликемический эффект метформина у представителей европеоидной, негроидной рас и пациентов испанского происхождения был сопоставим.Масса телаДапаглифлозинПо результатам популяционного фармакокинетического анализа, масса тела не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина, поэтому коррекция дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется.

Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля. Дапаглифлозин рекомендован у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа с установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания или двумя и более факторами сердечно-сосудистого риска* для снижения риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности. * возраст у мужчин ≥ 55 лет или ≥ 60 лет у женщин и наличие не менее одного фактора риска: дислипидемия, артериальная гипертензия или курение.

Лактоацидоз При пострегистрационном применении метформина были отмечены случаи лактоацидоза, в том числе, с летальным исходом. В этих случаях лактоацидоз имел скрытое начало и сопровождался неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, боль в животе, дыхательная недостаточность и повышенная сонливость. При тяжелом ацидозе отмечались гипотермия, артериальная гипотензия и резистентные брадиаритмии. При лактоацидозе, связанном с приемом метформина, были отмечены повышенная концентрация лактата в крови (более 5 ммоль/л), ацидоз с анионным интервалом (без наличия кетонурии и кетонемии) и увеличение соотношения лактат/пируват; концентрация метформина в плазме крови обычно превышала 5 мкг/мл. Метформин уменьшает утилизацию лактата в печени, концентрация лактата в крови при этом увеличивается, что способствует развитию лактоацидоза, особенно у пациентов с факторами риска. При подозрении на лактоацидоз у пациента, принимающего метформин, следует безотлагательно начать проведение общих поддерживающих мероприятий в условиях стационара и немедленно прекратить прием препарата Сигдуо Лонг®. При вероятном или подтвержденном лактоацидозе на фоне приема препарата Сигдуо Лонг® рекомендуется немедленно начать гемодиализ для коррекции ацидоза и выведения кумулированного метформина (метформин выводится при гемодиализе, клиренс составляет до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики). Гемодиализ часто приводил к разрешению симптоматики и выздоровлению. Следует информировать пациентов и членов их семей о симптомах лактоацидоза, а также о необходимости прекратить терапию препаратом Сигдуо Лонг® и обратиться к врачу при появлении этих симптомов. Далее по тексту приведены рекомендации по снижению риска и коррекции лактоацидоза в случае наличия известных факторов риска. Нарушение функции почек Лактоацидоз, связанный с приемом метформина при пострегистрационном применении, чаще всего возникал у пациентов со значительным нарушением функции почек. Метформин, в основном, выводится почками, поэтому с увеличением степени тяжести нарушения функции почек повышается риск кумуляции метформина и развития лактоацидоза. Рекомендации по оценке функции почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»): • До начала терапии препаратом Сигдуо Лонг® следует определить рСКФ. • Препарат Сигдуо Лонг® противопоказан пациентам с рСКФ стабильно менее 45 мл/мин/1,73 м2 (см. раздел «Противопоказания»). • У всех пациентов, принимающих препарат Сигдуо Лонг®, следует оценивать рСКФ, как минимум, ежегодно. У пациентов из группы риска нарушения функции почек (например, у пациентов пожилого возраста) функцию почек необходимо контролировать чаще. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами Совместное применение препарата Сигдуо Лонг® с препаратами, которые могут влиять на функцию почек, может привести к значительным гемодинамическим изменениям, вызвать изменения кислотно-щелочного баланса или способствовать кумуляции метформина (например, катионные препараты) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Поэтому следует более часто контролировать состояние таких пациентов. Пациенты в возрасте 65 лет и старше Риск лактоацидоза, связанного с приемом метформина, увеличивается с возрастом, поскольку риск нарушения функции печени, почек или сердечной недостаточности у пожилых пациентов выше по сравнению с пациентами более молодого возраста. У пожилых пациентов функцию почек необходимо контролировать чаще (см. раздел «Способ применения и дозы»). Радиологические исследования с введением контрастных веществ При проведении радиологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ были выявлены случаи острого нарушения функции почек и развития лактоацидоза у пациентов, получающих метформин. Необходимо за 48 ч до выполнения такой процедуры приостановить терапию препаратом Сигдуо Лонг®, определить рСКФ через 48 ч после процедуры и возобновить прием препарата только после подтверждения стабильной функции почек. Хирургические вмешательства и другие процедуры Ограничение приема пищи и жидкости во время хирургических или других процедур может повысить риск снижения ОЦК, артериальной гипотензии и нарушения функции почек. Следует приостановить прием препарата Сигдуо Лонг® при ограничении приема пищи и жидкости. Гипоксия Несколько случаев лактоацидоза, связанного с пострегистрационным применением метформина, развилось на фоне острой сердечной недостаточности (особенно в сочетании с гипоперфузией и гипоксемией). Сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и другие состояния, характеризующиеся гипоксемией, связаны с лактоацидозом и могут также вызывать преренальную азотемию. При возникновении таких состояний следует прекратить прием препарата Сигдуо Лонг®. Чрезмерное употребление алкоголя Алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата и может способствовать развитию лактоацидоза. Пациентов следует информировать о недопустимости приема больших доз алкоголя на фоне терапии препаратом Сигдуо Лонг®. Нарушение функции печени Применение метформина пациентами с нарушением функции печени в некоторых случаях приводило к лактоацидозу, вероятно, из-за нарушения утилизации лактата в печени и повышения его концентрации в крови. Поэтому препарат Сигдуо Лонг® противопоказан пациентам с нарушением функции печени. Артериальная гипотензия Дапаглифлозин способствует снижению ОЦК. После начала терапии дапаглифлозином может возникать артериальная гипотензия с клиническими проявлениями, особенно у пациентов с нарушением функции почек (рСКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2), пациентов пожилого возраста и пациентов, принимающих «петлевые» диуретики. Перед назначением препарата Сигдуо Лонг® таким пациентам следует провести оценку и коррекцию ОЦК, а после начала терапии – проводить наблюдение для выявления симптомов артериальной гипотензии. Кетоацидоз Имеются сообщения о случаях кетоацидоза, серьезного и опасного для жизни состояния, требующего срочной госпитализации, у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа, принимающих ингибиторы SGLT2, включая дапаглифлозин (см. раздел «Побочное действие»). Сообщалось о случаях кетоацидоза с летальным исходом у пациентов, принимающих дапаглифлозин. Препарат Сигдуо Лонг® не показан для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа. При появлении у пациента, получающего препарат Сигдуо Лонг®, признаков и симптомов тяжелого метаболического ацидоза, необходимо исключить кетоацидоз, независимо от концентрации глюкозы в крови, поскольку при кетоацидозе на фоне приема препарата Сигдуо Лонг® концентрация глюкозы в крови может быть менее 13,9 ммоль/л. При подозрении на кетоацидоз следует прекратить прием препарата Сигдуо Лонг®, провести необходимое обследование и назначить соответствующее лечение. При лечении кетоацидоза применяются препараты инсулина, внутривенное введение растворов, в том числе, глюкозы. Во многих случаях при пострегистрационном применении, особенно у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, кетоацидоз не был своевременно диагностирован, и лечение было начато с опозданием, поскольку концентрация глюкозы в крови была ниже типичной для кетоацидоза (часто ниже 13,9 ммоль/л). Первые признаки и симптомы кетоацидоза соответствовали дегидратации и тяжелому метаболическому ацидозу – тошнота, рвота, боль в животе, общее плохое самочувствие и одышка. Во многих, но не во всех случаях, были выявлены предрасполагающие факторы – снижение дозы инсулина, острое заболевание с лихорадкой, снижение калорийности рациона из-за заболевания или хирургического вмешательства, недостаточная секреция инсулина из-за заболевания поджелудочной железы (сахарный диабет 1 типа, панкреатит в анамнезе или хирургическое вмешательство на поджелудочной железе) или злоупотребление алкоголем. Перед началом применения препарата Сигдуо Лонг® необходимо оценить факторы риска кетоацидоза, в том числе, недостаточную выработку инсулина поджелудочной железой, вызванную различными причинами, снижение калорийности рациона и злоупотребление алкоголем. При наблюдении за пациентами, принимающими препарат Сигдуо Лонг®, следует помнить о возможности развития кетоацидоза и необходимости временного прекращения терапии при клинических ситуациях, предрасполагающих к развитию кетоацидоза (таких как длительное голодание из-за острого заболевания или хирургического вмешательства). Лактоацидоз При пострегистрационном применении метформина были отмечены случаи лактоацидоза, в том числе, с летальным исходом. В этих случаях лактоацидоз имел скрытое начало и сопровождался неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, боль в животе, дыхательная недостаточность и повышенная сонливость. При тяжелом ацидозе отмечались гипотермия, артериальная гипотензия и резистентные брадиаритмии. При лактоацидозе, связанном с приемом метформина, были отмечены повышенная концентрация лактата в крови (более 5 ммоль/л), ацидоз с анионным интервалом (без наличия кетонурии и кетонемии) и увеличение соотношения лактат/пируват; концентрация метформина в плазме крови обычно превышала 5 мкг/мл. Метформин уменьшает утилизацию лактата в печени, концентрация лактата в крови при этом увеличивается, что способствует развитию лактоацидоза, особенно у пациентов с факторами риска. При подозрении на лактоацидоз у пациента, принимающего метформин, следует безотлагательно начать проведение общих поддерживающих мероприятий в условиях стационара и немедленно прекратить прием препарата Сигдуо Лонг®. При вероятном или подтвержденном лактоацидозе на фоне приема препарата Сигдуо Лонг® рекомендуется немедленно начать гемодиализ для коррекции ацидоза и выведения кумулированного метформина (метформин выводится при гемодиализе, клиренс составляет до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики). Гемодиализ часто приводил к разрешению симптоматики и выздоровлению. Следует информировать пациентов и членов их семей о симптомах лактоацидоза, а также о необходимости прекратить терапию препаратом Сигдуо Лонг® и обратиться к врачу при появлении этих симптомов. Далее по тексту приведены рекомендации по снижению риска и коррекции лактоацидоза в случае наличия известных факторов риска. Нарушение функции почек Лактоацидоз, связанный с приемом метформина при пострегистрационном применении, чаще всего возникал у пациентов со значительным нарушением функции почек. Метформин, в основном, выводится почками, поэтому с увеличением степени тяжести нарушения функции почек повышается риск кумуляции метформина и развития лактоацидоза. Рекомендации по оценке функции почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»): • До начала терапии препаратом Сигдуо Лонг® следует определить рСКФ. • Препарат Сигдуо Лонг® противопоказан пациентам с рСКФ стабильно менее 45 мл/мин/1,73 м2 (см. раздел «Противопоказания»). • У всех пациентов, принимающих препарат Сигдуо Лонг®, следует оценивать рСКФ, как минимум, ежегодно. У пациентов из группы риска нарушения функции почек (например, у пациентов пожилого возраста) функцию почек необходимо контролировать чаще. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами Совместное применение препарата Сигдуо Лонг® с препаратами, которые могут влиять на функцию почек, может привести к значительным гемодинамическим изменениям, вызвать изменения кислотно-щелочного баланса или способствовать кумуляции метформина (например, катионные препараты) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Поэтому следует более часто контролировать состояние таких пациентов. Пациенты в возрасте 65 лет и старше Риск лактоацидоза, связанного с приемом метформина, увеличивается с возрастом, поскольку риск нарушения функции печени, почек или сердечной недостаточности у пожилых пациентов выше по сравнению с пациентами более молодого возраста. У пожилых пациентов функцию почек необходимо контролировать чаще (см. раздел «Способ применения и дозы»). Радиологические исследования с введением контрастных веществ При проведении радиологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ были выявлены случаи острого нарушения функции почек и развития лактоацидоза у пациентов, получающих метформин. Необходимо за 48 ч до выполнения такой процедуры приостановить терапию препаратом Сигдуо Лонг®, определить рСКФ через 48 ч после процедуры и возобновить прием препарата только после подтверждения стабильной функции почек. Хирургические вмешательства и другие процедуры Ограничение приема пищи и жидкости во время хирургических или других процедур может повысить риск снижения ОЦК, артериальной гипотензии и нарушения функции почек. Следует приостановить прием препарата Сигдуо Лонг® при ограничении приема пищи и жидкости. Гипоксия Несколько случаев лактоацидоза, связанного с пострегистрационным применением метформина, развилось на фоне острой сердечной недостаточности (особенно в сочетании с гипоперфузией и гипоксемией). Сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и другие состояния, характеризующиеся гипоксемией, связаны с лактоацидозом и могут также вызывать преренальную азотемию. При возникновении таких состояний следует прекратить прием препарата Сигдуо Лонг®. Чрезмерное употребление алкоголя Алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата и может способствовать развитию лактоацидоза. Пациентов следует информировать о недопустимости приема больших доз алкоголя на фоне терапии препаратом Сигдуо Лонг®. Нарушение функции печени Применение метформина пациентами с нарушением функции печени в некоторых случаях приводило к лактоацидозу, вероятно, из-за нарушения утилизации лактата в печени и повышения его концентрации в крови. Поэтому препарат Сигдуо Лонг® противопоказан пациентам с нарушением функции печени. Артериальная гипотензия Дапаглифлозин способствует снижению ОЦК. После начала терапии дапаглифлозином может возникать артериальная гипотензия с клиническими проявлениями, особенно у пациентов с нарушением функции почек (рСКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2), пациентов пожилого возраста и пациентов, принимающих «петлевые» диуретики. Перед назначением препарата Сигдуо Лонг® таким пациентам следует провести оценку и коррекцию ОЦК, а после начала терапии – проводить наблюдение для выявления симптомов артериальной гипотензии. Кетоацидоз Имеются сообщения о случаях кетоацидоза, серьезного и опасного для жизни состояния, требующего срочной госпитализации, у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа, принимающих ингибиторы SGLT2, включая дапаглифлозин (см. раздел «Побочное действие»). Сообщалось о случаях кетоацидоза с летальным исходом у пациентов, принимающих дапаглифлозин. Препарат Сигдуо Лонг® не показан для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа. При появлении у пациента, получающего препарат Сигдуо Лонг®, признаков и симптомов тяжелого метаболического ацидоза, необходимо исключить кетоацидоз, независимо от концентрации глюкозы в крови, поскольку при кетоацидозе на фоне приема препарата Сигдуо Лонг® концентрация глюкозы в крови может быть менее 13,9 ммоль/л. При подозрении на кетоацидоз следует прекратить прием препарата Сигдуо Лонг®, провести необходимое обследование и назначить соответствующее лечение. При лечении кетоацидоза применяются препараты инсулина, внутривенное введение растворов, в том числе, глюкозы. Во многих случаях при пострегистрационном применении, особенно у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, кетоацидоз не был своевременно диагностирован, и лечение было начато с опозданием, поскольку концентрация глюкозы в крови была ниже типичной для кетоацидоза (часто ниже 13,9 ммоль/л). Первые признаки и симптомы кетоацидоза соответствовали дегидратации и тяжелому метаболическому ацидозу – тошнота, рвота, боль в животе, общее плохое самочувствие и одышка. Во многих, но не во всех случаях, были выявлены предрасполагающие факторы – снижение дозы инсулина, острое заболевание с лихорадкой, снижение калорийности рациона из-за заболевания или хирургического вмешательства, недостаточная секреция инсулина из-за заболевания поджелудочной железы (сахарный диабет 1 типа, панкреатит в анамнезе или хирургическое вмешательство на поджелудочной железе) или злоупотребление алкоголем. Перед началом применения препарата Сигдуо Лонг® необходимо оценить факторы риска кетоацидоза, в том числе, недостаточную выработку инсулина поджелудочной железой, вызванную различными причинами, снижение калорийности рациона и злоупотребление алкоголем. При наблюдении за пациентами, принимающими препарат Сигдуо Лонг®, следует помнить о возможности развития кетоацидоза и необходимости временного прекращения терапии при клинических ситуациях, предрасполагающих к развитию кетоацидоза (таких как длительное голодание из-за острого заболевания или хирургического вмешательства). Острая почечная недостаточность Дапаглифлозин способствует снижению ОЦК и может вызвать острую почечную недостаточность. При пострегистрационном применении дапаглифлозина были отмечены случаи острой почечной недостаточности, в некоторых случаях потребовавшие госпитализации и диализа. Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и снижение рСКФ также могут отмечаться на фоне начала терапии дапаглифлозином. Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушением функции почек могут быть более восприимчивы к данным изменениям. До начала терапии дапаглифлозином следует оценить возможные факторы риска острой почечной недостаточности, включая гиповолемию, хроническую почечную недостаточность, хроническую сердечную недостаточность и применение сопутствующих препаратов (диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина II, нестероидных противовоспалительных препаратов). При ограничении приема пищи и жидкости (например, при остром заболевании или голодании), потере жидкости (например, при заболевании желудочно-кишечного тракта или воздействии высоких температур) следует предусмотреть временное прекращение терапии дапаглифлозином и наблюдение за пациентом для выявления возможных признаков и симптомов острой почечной недостаточности. При развитии острой почечной недостаточности следует немедленно отменить прием дапаглифлозина и начать соответствующее лечение. Функцию почек следует оценить до начала приема препарата Сигдуо Лонг® и периодически – на фоне терапии. Препарат Сигдуо Лонг® противопоказан пациентам с рСКФ стабильно менее 45 мл/мин/1,73 м2 (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Уросепсис и пиелонефрит При пострегистрационном применении ингибиторов SGLT2, в том числе, дапаглифлозина, были отмечены случаи серьезных инфекций мочевыводящих путей, включая пиелонефрит и уросепсис, которые потребовали госпитализации. Терапия ингибиторами SGLT2 повышает риск инфекций мочевыводящих путей. Следует наблюдать за пациентами для выявления признаков и симптомов инфекций мочевыводящих путей и, при необходимости, незамедлительно начинать лечение (см. раздел «Побочное действие»). Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье) Сообщалось о пострегистрационных случаях некротизирующего фасциита промежности (гангрены Фурнье), редкой, но серьезной и угрожающей жизни некротизирующей инфекции, требующей неотложного хирургического вмешательства, у пациентов с сахарным диабетом, получающих ингибиторы SGLT2, включая дапаглифлозин. Случаи зарегистрированы как у женщин, так и у мужчин. Серьезные исходы включали госпитализацию, множественные хирургические вмешательства и смерть. Пациентов, принимающих препарат Сигдуо Лонг®, следует обследовать на предмет наличия некротизирующего фасциита при появлении у них боли или чувствительности при прикосновении, эритемы или отека в генитальной области или области промежности, которые сопровождаются лихорадкой или недомоганием. При подозрении на некротизирующий фасциит следует незамедлительно начать терапию антибиотиками широкого спектра и, при необходимости, провести хирургическую обработку. Следует прекратить применение препарата Сигдуо Лонг®, тщательно следить за концентрацией глюкозы в крови и назначить соответствующее альтернативное лечение для контроля гликемии. Концентрация витамина В12 В контролируемых клинических исследованиях метформина длительностью 29 недель примерно у 7% пациентов наблюдалось снижение в сыворотке крови ранее нормальной концентрации витамина В12 до субнормальных значений без клинических проявлений. Такое снижение может сопровождаться развитием анемии, но концентрация быстро восстанавливается после отмены метформина или дополнительного приема витамина В12. У некоторых пациентов (например, в случае недостаточного поступления с пищей или нарушения всасывания витамина В12 и кальция) существует предрасположенность к снижению концентрации витамина В12 до субнормальных значений. У пациентов, принимающих препарат Сигдуо Лонг®, следует оценивать гематологические параметры ежегодно и концентрацию витамина В12 каждые 2-3 года, и проводить лечение в случае отклонений (см. раздел «Побочное действие»). Грибковые генитальные инфекции У пациентов, получающих дапаглифлозин, может повышаться риск грибковых генитальных инфекций. Риск генитальных инфекций выше у пациентов, у которых до начала приема препарата отмечались эпизоды аналогичной инфекции (см. раздел «Побочное действие»). Следует контролировать состояние пациентов для выявления возможных симптомов и проводить соответствующее лечение в случае такой инфекции.

Дапаглифлозин В рамках программы клинических исследований дапаглифлозина случаев передозировки отмечено не было. В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию, учитывая состояние пациента. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось. Метформин Зарегистрированы случаи передозировки метформина, в том числе, при приеме более 50 г. Примерно в 10% случаев развивалась гипогликемия, но ее причинная связь с приемом метформина не установлена. Примерно в 32% случаев передозировки метформина у пациентов наблюдался лактоацидоз. Метформин выводится при диализе, при этом клиренс достигает 170 мл/мин. Поэтому при предполагаемой передозировке препарата, содержащего метформин, целесообразен гемодиализ.

Дапаглифлозин и метформин Оценка безопасности проводилась на основании объединенных данных 8 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований, в которых дапаглифлозин применялся в комбинации с метформином (в данной комбинации и в дополнение к другой гипогликемической терапии). В этих исследованиях 983 пациента получали дапаглифлозин в дозе 10 мг один раз в сутки и метформин, и 1185 пациентов получали плацебо и метформин. Общая частота нежелательных явлений в группе дапаглифлозина в дозе 10 мг и метформина составила 60,3% по сравнению с 58,2% в группе плацебо и метформина. У 4% пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг и метформина терапия была отменена из-за нежелательных реакций по сравнению с 3,3% в группе плацебо и метформина. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приводившими к отмене терапии и отмеченными, как минимум, у 3 пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг и метформина, были нарушение функции почек (0,7%), повышение концентрации креатинина в сыворотке крови (0,2%), уменьшение КК (0,2%) и инфекции мочевыводящих путей (0,2%). В Таблице 1 приведены нежелательные реакции по данным 8 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований, вне зависимости от оценки исследователем причинно-следственной связи, которые были отмечены, как минимум, у 2% пациентов, принимавших дапаглифлозин и метформин, и, как минимум, на 1% чаще по сравнению с пациентами, получавшими метформин и плацебо. Таблица 1. Нежелательные реакции в плацебо-контролируемых исследованиях1 (вне зависимости от оценки исследователем причинно-следственной связи), отмеченные с частотой ≥2% у пациентов, получавших дапаглифлозин и метформин, и, как минимум, на 1% чаще по сравнению с пациентами, получавшими метформин и плацебо (за исключением гипогликемии)2

• Повышенная индивидуальная чувствительность к любому компоненту препарата. • Сахарный диабет 1 типа. • Нарушение функции почек при рСКФ стабильно менее 45 мл/мин/1,73 м2, включая терминальную стадию почечной недостаточности и пациентов, получающих гемодиализ. • Наследственная непереносимость лактозы, недостаточность лактазы и глюкозогалактозная непереносимость. • Беременность и период грудного вскармливания. • Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены). • Нарушение функции печени. • Острые заболевания, при которых имеется риск развития нарушения функции почек: дегидратация (при рвоте, диарее), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхолегочные заболевания). • Острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз, с комой или без комы. В случае диабетического кетоацидоза следует применять препараты инсулина. • Клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут привести к развитию тканевой гипоксии (дыхательная недостаточность, острая некомпенсированная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда). • Серьезные хирургические операции и травмы (когда показано проведение инсулинотерапии). • Хронический алкоголизм и острое отравление этанолом. • Лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе). • Период не менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащих контрастных средств. • Соблюдение гипокалорийной диеты (<1000 ккал/сут).

Фармакокинетические исследования взаимодействия препарата Сигдуо Лонг® не проводились, однако такие исследования были проведены для дапаглифлозина и метформина, входящих в состав препарата Сигдуо Лонг®.ДапаглифлозинВ ходе исследований in vitro дапаглифлозин и дапаглифлозин-3-О-глюкуронид не ингибировали изоферменты системы цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и не индуцировали изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. Дапаглифлозин является слабым субстратом гликопротеина Р (P-gp), а дапаглифлозин-3-О-глюкуронид - субстратом активного транспортера ОАТ3. Дапаглифлозин и дапаглифлозин-3-О-глюкуронид значимо не ингибируют активные транспортеры P-gp, ОСТ2, ОАТ1 и ОАТ3. В целом, не ожидается влияния дапаглифлозина на фармакокинетику препаратов, которые являются субстратами P-gp, ОСТ2, ОАТ1 и ОАТ3, при их одновременном применении.Влияние других лекарственных препаратов на дапаглифлозинИсследования взаимодействия, в основном, с приемом однократной дозы препарата, показали, что метформин, пиоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, воглибоза, гидрохлоротиазид, буметанид, валсартан или симвастатин не оказывают влияния на фармакокинетику дапаглифлозина.После совместного применения дапаглифлозина и рифампицина, индуктора различных активных транспортеров и ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, отмечено снижение системной экспозиции (AUC) дапаглифлозина на 22% без клинически значимого влияния на количество глюкозы, выводимой почками в течение суток. Не рекомендуется корректировать дозу препарата.После совместного применения дапаглифлозина и мефенамовой кислоты (ингибитора UGT1A9) отмечено увеличение на 51% системной экспозиции дапаглифлозина без клинически значимого влияния на количество глюкозы, выводимой почками в течение суток. Не рекомендуется корректировать дозу препарата.Влияние дапаглифлозина на другие лекарственные препаратыВ исследованиях взаимодействия с участием здоровых добровольцев, в основном, однократно принимавших дозу препарата, дапаглифлозин не влиял на фармакокинетические параметры метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, симвастатина, дигоксина или варфарина. Применение однократной дозы дапаглифлозина 20 мг и симвастатина приводило к повышению на 19% AUC симвастатина. Повышение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.МетформинВлияние других лекарственных препаратов на метформинИсследования взаимодействия с приемом однократной дозы препаратов показали, что глибенкламид, фуросемид, нифедипин, пропранолол, ибупрофен не оказывают влияния на фармакокинетику метформина.Ингибиторы карбоангидразы: топирамат и другие ингибиторы карбоангидразы (такие как зонисамид, ацетазоламид или диклофенамид) часто вызывают снижение концентрации бикарбонатов в сыворотке крови и неанионный интервал, гиперхлоремический метаболический ацидоз. Совместное применение этих препаратов с препаратом Сигдуо Лонг® может повышать риск лактоацидоза. Такие пациенты нуждаются в более частом контроле.Препараты, замедляющие выведение метформина: сопутствующее применение препаратов, которые влияют на транспортные системы почечных канальцев, участвующие в выведении метформина почками (ингибиторы ОСТ2 и МАТЕ, такие как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин), может увеличивать системную экспозицию метформина и риск лактоацидоза. Необходимо оценить ожидаемую пользу и возможный риск совместного применения этих препаратов.Влияние метформина на другие лекарственные препаратыИсследования взаимодействия с приемом однократной дозы препаратов показали, что метформин не оказывает влияния на фармакокинетику глибенкламида, фуросемида, нифедипина, пропранолола, ибупрофена и циметидина.Лекарственные препараты, способные вызвать гипергликемиюПрием некоторых лекарственных препаратов, таких как диуретики (в т.ч. тиазидные), кортикостероиды, фенотиазины, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид, может предрасполагать к развитию гипергликемии и ухудшению гликемического контроля. При совместном применении данных препаратов с препаратом Сигдуо Лонг® необходим тщательный контроль гликемии, а при их отмене - наблюдение за пациентом из-за возможности развития гипогликемии.В исследованиях взаимодействия с участием здоровых добровольцев при однократном приеме препаратов не отмечалось взаимодействия метформина и пропранолола, метформина и ибупрофена.Применение препаратов, которые могут вызвать гипогликемиюМетформин. Гипогликемия не развивается у пациентов, принимающих только метформин в обычном режиме, но может развиться при гипокалорийной диете, или если активная физическая нагрузка не компенсируется калорийностью рациона, или при совместном применении с другими гипогликемическими препаратами (такими как производные сульфонилмочевины и инсулин) или алкоголем. Пожилые, ослабленные или плохо питающиеся пациенты и пациенты с недостаточностью функции надпочечников или гипофиза или алкогольной интоксикацией наиболее чувствительны к гипогликемическим эффектам. У пожилых людей и пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, диагностика гипогликемии может быть затруднена.Оценка теста на 1,5-ангидроглюцитолДапаглифлозин. У пациентов, получающих ингибиторы SGLT2, не рекомендуется использовать тест определения 1,5-ангидроглюцитола для контроля гликемии. Следует использовать альтернативные методы контроля.Оценки результатов анализа мочиДапаглифлозин. Ингибиторы SGLT2 увеличивают выведение глюкозы почками. Поэтому результаты определения глюкозы в моче у пациентов, принимающих препарат Сигдуо Лонг®, будут положительными. Следует использовать альтернативные методы контроля.АлкогольАлкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата. Пациентов следует информировать о недопустимости приема больших доз алкоголя на фоне терапии препаратом Сигдуо Лонг®.

Механизм действияПрепарат Сигдуо Лонг объединяет два гипогликемических препарата с дополняющими механизмами действия для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2): дапаглифлозин, селективный обратимый ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2), и метформин, представитель класса бигуанидов.ДапаглифлозинSGLT2 экспрессируется в проксимальных почечных канальцах и является основным переносчиком, участвующим в процессе реабсорбции глюкозы. Ингибируя SGLT2, дапаглифлозин уменьшает реабсорбцию глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы, что приводит к повышению ее выведения почками.МетформинМетформин улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с СД 2, снижая концентрацию глюкозы плазмы натощак и постпрандиальную концентрацию глюкозы. Метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину, увеличивая периферическое поглощение и утилизацию глюкозы. Метформин не вызывает гипогликемию у пациентов с СД 2 или здоровых людей (кроме особых ситуаций, см. раздел «Особые указания»), и гиперинсулинемию. Во время терапии метформином секреция инсулина не меняется, хотя концентрации инсулина натощак и в ответ на прием пищи в течение дня могут снижаться.ФармакодинамикаДапаглифлозинПосле приема дапаглифлозина здоровыми добровольцами и пациентами с СД 2 наблюдалось увеличение количества выводимой почками глюкозы. При приеме дапаглифлозина в дозе 5 мг в сутки или 10 мг в сутки в течение 12 недель пациентами с СД 2 в сутки почками выводилось примерно 70 г глюкозы. При приеме дапаглифлозина в дозе 20 мг в сутки выведение глюкозы практически достигало максимума. Выведение глюкозы почками при применении дапаглифлозина также приводит к увеличению объема мочи (см. раздел «Побочное действие»).Клиническая эффективностьСтартовая комбинированная терапия с метформином пролонгированного действияБезопасность и эффективность стартовой комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином пролонгированного действия изучались в 2 контролируемых исследованиях продолжительностью 24 недели у пациентов с СД 2 и неадекватным контролем гликемии, ранее не получавших гипогликемической терапии.Применение дапаглифлозина и метформина пролонгированного действия (суточная доза 2 г) обеспечивало значимое снижение концентрации гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и концентрации глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) по сравнению с монотерапией метформином или дапаглифлозином. Также комбинированная терапия дапаглифлозином и метформином пролонгированного действия обеспечила значимое снижение массы тела по сравнению с монотерапией метформином пролонгированного действия.Добавление дапаглифлозина к терапии метформином обычного высвобожденияБезопасность и эффективность добавления дапаглифлозина к терапии метформином обычного высвобождения изучались в контролируемом исследовании продолжительностью 24 недели у пациентов с СД 2 и неадекватным контролем гликемии. Добавление дапаглифлозина в дозе 10 мг к терапии метформином приводило к значимому снижению концентрации HbAlc и концентрации ГПН, а также к уменьшению массы тела по сравнению с плацебо на 24 неделе лечения. Также отмечено статистически значимое (р<0,05) по сравнению с группой монотерапии метформином среднее снижение систолического артериального давления (САД) на 4,5 мм рт. ст. и 5,3 мм рт. ст. у пациентов, получавших дапаглифлозин 5 мг и 10 мг, соответственно.Добавление дапаглифлозина или глипизида к терапии метформином обычного высвобожденияБезопасность и эффективность добавления дапаглифлозина к терапии метформином обычного высвобождения по сравнению с глипизидом изучались в контролируемом исследовании продолжительностью 52 недели у пациентов с СД 2 и неадекватным контролем гликемии.Дапаглифлозин не менее эффективно, чем глипизид, снижал среднее значение концентрации HbA1c к 52 неделе лечения. В группе дапаглифлозина было отмечено значимое снижение среднего значения массы тела к 52 неделе лечения, в то время как в группе глипизида наблюдалось увеличение этого показателя. В группе дапаглифлозина по сравнению с группой глипизида было достигнуто статистически значимое (р<0,0001) снижение САД на 5,0 мм рт. ст.

Применение препарата Сигдуо Лонг®, а также его действующих веществ, дапаглифлозина и метформина, в период беременности не изучено, поэтому препарат противопоказан во время беременности. В случае диагностирования беременности терапия препаратом Сигдуо Лонг® должна быть прекращена. Неизвестно, проникает ли дапаглифлозин, метформин и/или их метаболиты в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Препарат Сигдуо Лонг® противопоказан в период грудного вскармливания.

Лактоацидоз: При пострегистрационном применении метформина были отмечены случаи лактоацидоза, в том числе, с летальным исходом. В этих случаях лактоацидоз имел скрытое начало и сопровождался неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, боль в животе, дыхательная недостаточность и повышенная сонливость. При тяжелом ацидозе отмечались гипотермия, артериальная гипотензия и резистентные брадиаритмии. При лактоацидозе, связанном с приемом метформина, были отмечены повышенная концентрация лактата в крови (более 5 ммоль/л), ацидоз с анионным интервалом (без наличия кетонурии и кетонемии) и увеличение соотношения лактат/пируват; концентрация метформина в плазме крови обычно превышала 5 мкг/мл. Метформин уменьшает утилизацию лактата в печени, концентрация лактата в крови при этом увеличивается, что способствует развитию лактоацидоза, особенно у пациентов с факторами риска.При подозрении на лактоацидоз у пациента, принимающего метформин, следует безотлагательно начать проведение общих поддерживающих мероприятий в условиях стационара и немедленно прекратить прием препарата Сигдуо Лонг®.При вероятном или подтвержденном лактоацидозе на фоне приема препарата Сигдуо Лонг® рекомендуется немедленно начать гемодиализ для коррекции ацидоза и выведения кумулированного метформина (метформин выводится при гемодиализе, клиренс составляет до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики). Гемодиализ часто приводил к разрешению симптоматики и выздоровлению.Следует информировать пациентов и членов их семей о симптомах лактоацидоза, а также о необходимости прекратить терапию препаратом Сигдуо Лонг® и обратиться к врачу при появлении этих симптомов.Далее по тексту приведены рекомендации по снижению риска и коррекции лактоацидоза в случае наличия известных факторов риска.Нарушение функции почекЛактоацидоз, связанный с приемом метформина при пострегистрационном применении, чаще всего возникал у пациентов со значительным нарушением функции почек. Метформин, в основном, выводится почками, поэтому с увеличением степени тяжести нарушения функции почек повышается риск кумуляции метформина и развития лактоацидоза. Рекомендации по оценке функции почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»):До начала терапии препаратом Сигдуо Лонг® следует определить рСКФ.Препарат Сигдуо Лонг® противопоказан пациентам с рСКФ стабильно менее 45 мл/мин/1,73 м2 (см. раздел «Противопоказания»).У всех пациентов, принимающих препарат Сигдуо Лонг®, следует оценивать рСКФ, как минимум, ежегодно. У пациентов из группы риска нарушения функции почек (например, у пациентов пожилого возраста) функцию почек необходимо контролировать чаще.Взаимодействия с другими лекарственными препаратамиСовместное применение препарата Сигдуо Лонг® с препаратами, которые могут влиять на функцию почек, может привести к значительным гемодинамическим изменениям, вызвать изменения кислотно-щелочного баланса или способствовать кумуляции метформина (например, катионные препараты) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Поэтому следует более часто контролировать состояние таких пациентов.Пациенты в возрасте 65 лет и старшеРиск лактоацидоза, связанного с приемом метформина, увеличивается с возрастом, поскольку риск нарушения функции печени, почек или сердечной недостаточности у пожилых пациентов выше по сравнению с пациентами более молодого возраста. У пожилых пациентов функцию почек необходимо контролировать чаще (см. раздел «Способ применения и дозы»).Радиологические исследования с введением контрастных веществПри проведении радиологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ были выявлены случаи острого нарушения функции почек и развития лактоацидоза у пациентов, получающих метформин. Необходимо за 48 ч до выполнения такой процедуры приостановить терапию препаратом Сигдуо Лонг®, определить рСКФ через 48 ч после процедуры и возобновить прием препарата только после подтверждения стабильной функции почек.Хирургические вмешательства и другие процедурыОграничение приема пищи и жидкости во время хирургических или других процедур может повысить риск снижения ОЦК, артериальной гипотензии и нарушения функции почек. Следует приостановить прием препарата Сигдуо Лонг® при ограничении приема пищи и жидкости.ГипоксияНесколько случаев лактоацидоза, связанного с пострегистрационным применением метформина, развилось на фоне острой сердечной недостаточности (особенно в сочетании с гипоперфузией и гипоксемией). Сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и другие состояния, характеризующиеся гипоксемией, связаны с лактоацидозом и могут также вызывать преренальную азотемию. При возникновении таких состояний следует прекратить прием препарата Сигдуо Лонг®.Чрезмерное употребление алкоголяАлкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата и может способствовать развитию лактоацидоза. Пациентов следует информировать о недопустимости приема больших доз алкоголя на фоне терапии препаратом Сигдуо Лонг®.Нарушение функции печениПрименение метформина пациентами с нарушением функции печени в некоторых случаях приводило к лактоацидозу, вероятно, из-за нарушения утилизации лактата в печени и повышения его концентрации в крови. Поэтому препарат Сигдуо Лонг® противопоказан пациентам с нарушением функции печени.Артериальная гипотензияДапаглифлозин способствует снижению ОЦК. После начала терапии дапаглифлозином может возникать артериальная гипотензия с клиническими проявлениями, особенно у пациентов с нарушением функции почек (рСКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2), пациентов пожилого возраста и пациентов, принимающих «петлевые» диуретики. Перед назначением препарата Сигдуо Лонг® таким пациентам следует провести оценку и коррекцию ОЦК, а после начала терапии – проводить наблюдение для выявления симптомов артериальной гипотензии.КетоацидозИмеются сообщения о случаях кетоацидоза, серьезного и опасного для жизни состояния, требующего срочной госпитализации, у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа, принимающих ингибиторы SGLT2, включая дапаглифлозин (см. раздел «Побочное действие»). Сообщалось о случаях кетоацидоза с летальным исходом у пациентов, принимающих дапаглифлозин. Препарат Сигдуо Лонг® не показан для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа.При появлении у пациента, получающего препарат Сигдуо Лонг®, признаков и симптомов тяжелого метаболического ацидоза, необходимо исключить кетоацидоз, независимо от концентрации глюкозы в крови, поскольку при кетоацидозе на фоне приема препарата Сигдуо Лонг® концентрация глюкозы в крови может быть менее 13,9 ммоль/л. При подозрении на кетоацидоз следует прекратить прием препарата Сигдуо Лонг®, провести необходимое обследование и назначить соответствующее лечение. При лечении кетоацидоза применяются препараты инсулина, внутривенное введение растворов, в том числе, глюкозы.Во многих случаях при пострегистрационном применении, особенно у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, кетоацидоз не был своевременно диагностирован, и лечение было начато с опозданием, поскольку концентрация глюкозы в крови была ниже типичной для кетоацидоза (часто ниже 13,9 ммоль/л). Первые признаки и симптомы кетоацидоза соответствовали дегидратации и тяжелому метаболическому ацидозу – тошнота, рвота, боль в животе, общее плохое самочувствие и одышка. Во многих, но не во всех случаях, были выявлены предрасполагающие факторы – снижение дозы инсулина, острое заболевание с лихорадкой, снижение калорийности рациона из-за заболевания или хирургического вмешательства, недостаточная секреция инсулина из-за заболевания поджелудочной железы (сахарный диабет 1 типа, панкреатит в анамнезе или хирургическое вмешательство на поджелудочной железе) или злоупотребление алкоголем.Перед началом применения препарата Сигдуо Лонг® необходимо оценить факторы риска кетоацидоза, в том числе, недостаточную выработку инсулина поджелудочной железой, вызванную различными причинами, снижение калорийности рациона и злоупотребление алкоголем. При наблюдении за пациентами, принимающими препарат Сигдуо Лонг®, следует помнить о возможности развития кетоацидоза и необходимости временного прекращения терапии при клинических ситуациях, предрасполагающих к развитию кетоацидоза (таких как длительное голодание из-за острого заболевания или хирургического вмешательства).Острая почечная недостаточностьДапаглифлозин способствует снижению ОЦК и может вызвать острую почечную недостаточность. При пострегистрационном применении дапаглифлозина были отмечены случаи острой почечной недостаточности, в некоторых случаях потребовавшие госпитализации и диализа.Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и снижение рСКФ также могут отмечаться на фоне начала терапии дапаглифлозином. Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушением функции почек могут быть более восприимчивы к данным изменениям. До начала терапии дапаглифлозином следует оценить возможные факторы риска острой почечной недостаточности, включая гиповолемию, хроническую почечную недостаточность, хроническую сердечную недостаточность и применение сопутствующих препаратов (диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина II, нестероидных противовоспалительных препаратов). При ограничении приема пищи и жидкости (например, при остром заболевании или голодании), потере жидкости (например, при заболевании желудочно-кишечного тракта или воздействии высоких температур) следует предусмотреть временное прекращение терапии дапаглифлозином и наблюдение за пациентом для выявления возможных признаков и симптомов острой почечной недостаточности. При развитии острой почечной недостаточности следует немедленно отменить прием дапаглифлозина и начать соответствующее лечение.Функцию почек следует оценить до начала приема препарата Сигдуо Лонг® и периодически – на фоне терапии. Препарат Сигдуо Лонг® противопоказан пациентам с рСКФ стабильно менее 45 мл/мин/1,73 м2 (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).Уросепсис и пиелонефритПри пострегистрационном применении ингибиторов SGLT2, в том числе, дапаглифлозина, были отмечены случаи серьезных инфекций мочевыводящих путей, включая пиелонефрит и уросепсис, которые потребовали госпитализации. Терапия ингибиторами SGLT2 повышает риск инфекций мочевыводящих путей. Следует наблюдать за пациентами для выявления признаков и симптомов инфекций мочевыводящих путей и, при необходимости, незамедлительно начинать лечение (см. раздел «Побочное действие»).Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)Сообщалось о пострегистрационных случаях некротизирующего фасциита промежности (гангрены Фурнье), редкой, но серьезной и угрожающей жизни некротизирующей инфекции, требующей неотложного хирургического вмешательства, у пациентов с сахарным диабетом, получающих ингибиторы SGLT2, включая дапаглифлозин. Случаи зарегистрированы как у женщин, так и у мужчин. Серьезные исходы включали госпитализацию, множественные хирургические вмешательства и смерть.Пациентов, принимающих препарат Сигдуо Лонг®, следует обследовать на предмет наличия некротизирующего фасциита при появлении у них боли или чувствительности при прикосновении, эритемы или отека в генитальной области или области промежности, которые сопровождаются лихорадкой или недомоганием. При подозрении на некротизирующий фасциит следует незамедлительно начать терапию антибиотиками широкого спектра и, при необходимости, провести хирургическую обработку. Следует прекратить применение препарата Сигдуо Лонг®, тщательно следить за концентрацией глюкозы в крови и назначить соответствующее альтернативное лечение для контроля гликемии.Концентрация витамина В12В контролируемых клинических исследованиях метформина длительностью 29 недель примерно у 7% пациентов наблюдалось снижение в сыворотке крови ранее нормальной концентрации витамина В12 до субнормальных значений без клинических проявлений. Такое снижение может сопровождаться развитием анемии, но концентрация быстро восстанавливается после отмены метформина или дополнительного приема витамина В12. У некоторых пациентов (например, в случае недостаточного поступления с пищей или нарушения всасывания витамина В12 и кальция) существует предрасположенность к снижению концентрации витамина В12 до субнормальных значений. У пациентов, принимающих препарат Сигдуо Лонг®, следует оценивать гематологические параметры ежегодно и концентрацию витамина В12 каждые 2-3 года, и проводить лечение в случае отклонений (см. раздел «Побочное действие»).Грибковые генитальные инфекцииУ пациентов, получающих дапаглифлозин, может повышаться риск грибковых генитальных инфекций. Риск генитальных инфекций выше у пациентов, у которых до начала приема препарата отмечались эпизоды аналогичной инфекции (см. раздел «Побочное действие»). Следует контролировать состояние пациентов для выявления возможных симптомов и проводить соответствующее лечение в случае такой инфекции.

Гипогликемическое средство для перорального применения (ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа+бигуанид).

Исследований по изучению влияния препарата Сигдуо Лонг на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Слой метформина пролонгированного действия Действующее вещество: метформина гидрохлорид в смеси с 0,5 % магния стеарата 1005,04 мг (1000,00 мг метформина гидрохлорида + 5,04 мг магния стеарата) Вспомогательные вещества: кармеллоза натрия 49,99 мг, гипромеллоза 2208 234,98 мг, кремния диоксид 13,00 мг, магния стеарат 1,99 мг. Слой дапаглифлозина Действующее вещество: дапаглифлозина пропандиола моногидрат 12,30 мг (в пересчете на дапаглифлозин 10 мг) Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая PH302 220,20 мг, лактоза 48,00 мг, кросповидон 12,00 мг, кремния диоксид 4,50 мг, магния стеарат 3,00 мг Плёночная оболочка: Опадрай® II жёлтый 85F12372 40,13 мг

Сигдуо Лонг

Астразенека

Швеция

24 месяца

Таблетки

4f9a3810-3fe9-42ec-a630-a3fc22e32cd9