Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро таблеток белого или почти белого цвета.

Механизм действия Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь. Ингибирование фактора Ха нарушает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, ингибируя образование тромбина и формирование тромба. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II), а также не продемонстрировал влияния на тромбоциты. Фармакодинамические эффекты У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, которое хорошо коррелирует с концентрациями ривароксабана в плазме крови (r=0.98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку MHO откалибровано и валидировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, получающих ривароксабан для лечения и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), 5/95 процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 сек при приеме 15 мг ривароксабана 2 раза/сут, и от 15 до 30 сек при приеме 20 мг ривароксабана 1 раз/сут. В промежутке через 8-16 ч после приема таблетки 5/95 процентили варьируют от 14 до 24 сек при приеме 15 мг 2 раза/сут, и через 18-30 ч после приема таблетки - от 13 до 20 сек при приеме 20 мг 1 раз/сут. У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95 процентили 29 для протромбинового времени (Neoplastin) через 1-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 14 до 40 сек у пациентов, принимающих 20 мг 1 раз/сут, и от 10 до 50 сек у пациентов с нарушением функции почек средней степени, принимающих 15 мг 1 раз/сут. В промежутке через 16–36 ч после приема таблетки 5/95 процентили варьируют от 12 до 26 сек у пациентов, принимающих 20 мг 1 раз/сут, и от 12 до 26 сек у пациентов с нарушением функции почек средней степени, принимающих 15 мг 1 раз/сут. В клиническом фармакологическом исследовании изменения фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n = 22) было изучено влияние однократных доз (50 МЕ/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса: 3-факторного (факторы II, IX и X) и 4-факторного (факторы II, VII, IX и X). 3- факторный концентрат протромбинового комплекса снизил средние значения протромбинового времени (Neoplastin) примерно на 1.0 сек в течение 30 мин по сравнению со снижением примерно на 3.5 сек, наблюдаемым при использовании 4-факторного концентрата протромбинового комплекса. Напротив, 3-факторный концентрат протромбинового комплекса оказал более выраженное и быстрое общее влияние на обратимость изменений в генерации эндогенного тромбина, чем 4-факторный концентрат протромбинового комплекса. Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамического эффекта ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови в рутинной клинической практике не требуется. Однако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста анти-Ха активности

Ингибирующее фактор Ха, антикоагулянтное.

Всасывание Представленная ниже информация основана на данных, полученных во взрослой популяции. Ривароксабан быстро всасывается; Сmax достигается через 2-4 ч после приема таблетки. При приеме внутрь в виде таблеток в дозировке 2.5 мг и 10 мг ривароксабан всасывается практически полностью, при этом его биодоступность высокая (80-100%) независимо от приема пищи. Совместный с пищей прием ривароксабана в дозе 2.5 мг и 10 мг не влияет на AUC и Сmax ривароксабана. В связи со сниженной степенью всасывания, при приеме таблеток дозировкой 20 мг натощак наблюдалась биодоступность 66%. При приеме таблеток ривароксабана дозировкой 20 мг во время еды отмечалось увеличение средней AUC на 39% по сравнению с приемом таблетки натощак, показывая практически полное всасывание и высокую биодоступность. Зинакорен в дозировках 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды (см. раздел "Режим дозирования"). Фармакокинетика ривароксабана практически линейна в дозах до 15 мг 1 раз/сут при приеме натощак. В условиях приема ривароксабана в виде таблеток дозировкой 10 мг, 15 мг и 20 мг во время еды наблюдается дозозависимость. При более высоких дозах ривароксабан демонстрирует абсорбцию, ограниченную растворением, с уменьшенной биодоступностью и сниженной скоростью абсорбции при повышении дозы. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной межиндивидуальной вариабельностью (вариационный коэффициент) в диапазоне от 30 до 40%. Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в ЖКТ. Снижение AUC и Сmax на 29% и 56% соответственно наблюдалось при высвобождении гранулята ривароксабана в проксимальном отделе тонкой кишки в сравнении с приемом целой таблетки. Экспозиция препарата еще более снижается при введении ривароксабана в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Таким образом, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции ривароксабана. Биодоступность (AUC и Сmax) ривароксабана 20 мг при приеме внутрь в виде измельченной таблетки в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде, а также при введении через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания была сравнима с биодоступностью целой таблетки. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования биодоступности применимы также и к более низким дозам ривароксабана. Дети. Дети получали ривароксабан в виде таблеток или суспензии для приема внутрь во время или сразу после кормления или приема пищи, вместе с обычной порцией жидкости для обеспечения надлежащего дозирования у детей. Как у взрослых, так и у детей ривароксабан быстро всасывается после перорального приема препарата в лекарственной форме таблетки или гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь. Не отмечалось разницы ни в скорости, ни в степени всасывания между лекарственными формами таблетки и гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь. Данные о фармакокинетике у детей после в/в введения отсутствуют, поэтому абсолютная биодоступность ривароксабана у детей неизвестна. Было обнаружено снижение относительной биодоступности при увеличении доз (в мг/кг массы тела), на основании чего можно сделать предположение об ограничениях абсорбции для более высоких доз, даже при приеме с пищей. Зинакорен в виде таблеток дозировкой 15 мг или 20 мг следует принимать во время кормления или во время еды (см. раздел "Режим дозирования"). Распределение Связывание с белками плазмы у взрослых высокое и составляет приблизительно 92-95%, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения – умеренный, Vss составляет приблизительно 50 л. Дети. Специфичные в отношении детей данные о связывании ривароксабана с белками плазмы отсутствуют. Данные о фармакокинетике у детей после в/в введения ривароксабана отсутствуют. Vss у детей (возрастной диапазон от 0 до <18 лет) после перорального приема ривароксабана, спрогнозированный с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, зависит от массы тела и может быть описан с помощью аллометрической функции со средним значением 113 л для субъекта с массой тела 82.8 кг. Метаболизм и выведение У взрослых пациентов при приеме ривароксабана приблизительно 2/3 дозы подвергаются метаболизму и в дальнейшем выводятся равными частями почками и через кишечник. Оставшаяся 1/3 принятой дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в виде неизмененного действующего вещества главным образом за счет активной почечной секреции. Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей. Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости рака молочной железы). Неизмененный ривароксабан является самым важным соединением в человеческой плазме, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. После в/в введения 1 мг ривароксабана период полувыведения составляет около 4.5 ч. После перорального приема выведение становится ограниченным скоростью абсорбции. При выведении ривароксабана из плазмы конечный T1/2 составляет от 5 до 9 ч у молодых пациентов и от 11 до 13 ч у пожилых пациентов. Дети. Специфичные в отношении детей данные о метаболизме отсутствуют. Данные о фармакокинетике у детей после в/в введения ривароксабана отсутствуют. Клиренс у детей (возрастной диапазон от 0 до <18 лет) после перорального приема ривароксабана, спрогнозированный с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, зависит от массы тела и может быть описан с помощью аллометрической функции со средним значением 8 л/ч для субъекта с массой тела 82.8 кг. Средние геометрические значения T1/2 , рассчитанные с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, уменьшаются с уменьшением возраста и варьируют от 4.2 ч у подростков до примерно 3 ч у детей в возрасте 2-12 лет, до 1.9 и 1.6 ч у детей в возрасте 0.5–<2 лет и менее 0.5 года соответственно. Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость Пол У взрослых не было клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики среди мужчин и женщин. Анализ полученных данных не выявил существенных различий в экспозиции ривароксабана у детей разного пола. Пациенты пожилого возраста У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1.5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие снижения (вероятного) общего и почечного клиренса. Коррекция дозы не требуется. Масса тела У взрослых критическая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияла на концентрацию ривароксабана в плазме крови (менее 25%). Коррекция дозы не требуется. У детей доза ривароксабана зависит от массы тела. Анализ данных, полученных для детей, не выявил значимого влияния недостаточной массы тела или ожирения на экспозицию ривароксабана. Межэтнические различия Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у взрослых пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось. Анализ полученных данных не выявил значимых межэтнических различий в экспозиции ривароксабана у детей японской, китайской или азиатской этнической принадлежности за пределами Японии и Китая по сравнению с общей педиатрической популяцией. Печеночная недостаточность У взрослых пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1.2 раза). У пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени средней степени (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2.3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная AUC увеличивалась в 2.6 раза. У этих пациентов также было снижено выведение ривароксабана почками, схожее с таковым у пациентов с нарушением функции почек средней степени. Данные по пациентам с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. Подавление активности фактора Ха у пациентов с нарушением функции печени средней степени было выражено в 2.6 раза сильнее, чем у здоровых добровольцев; увеличение протромбинового времени в схожей степени возрастало в 2.1 раза. Пациенты с нарушением функции печени средней степени были более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров между концентрацией и протромбиновым временем. Зинакорен противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. раздел "Противопоказания"). Клинические данные для детей с нарушением функции печени отсутствуют. Почечная недостаточность У взрослых пациентов наблюдалось увеличение экспозиции ривароксабана, коррелировавшее со снижением почечной функции, которая оценивалась измерением КК. У пациентов с легкой (КК 50-80 мл/мин), средней (КК 30-49 мл/мин) и тяжелой (КК 15-29 мл/мин) степенью нарушения функции почек концентрации ривароксабана в плазме крови (AUC) были повышены в 1.4, 1.5 и 1.6 раза соответственно. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным. У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью нарушения функции почек общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1.5, 1.9 и 2.0 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое также увеличивалось в 1.3, 2.2 и 2.4 раза соответственно. Данные о пациентах с КК <15 мл/мин отсутствуют. Предполагается, что ривароксабан не подвергается диализу в связи с высоким связыванием с белками плазмы. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с КК <15 мл/мин. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с КК 15–29 мл/мин Данные клинических исследований у детей в возрасте 1 года и старше со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (СКФ <50 мл/мин/1.73 м2 ) отсутствуют.

Антитромботические средства; прямые ингибиторы фактора Ха

Взрослые профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения; лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Дети Таблетки дозировкой 15 мг: лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидивов ВТЭ у детей и подростков в возрасте до 18 лет с массой тела от 30 кг до 50 кг после не менее 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии.

Всегда принимайте препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача. При появлении сомнений посоветуйтесь с лечащим врачом или работником аптеки. Рекомендуемая доза Взрослые Для профилактики образования тромбов в сосудах головного мозга (инсульт) и других кровеносных сосудах (системная тромбоэмболия) При нарушении функции почек доза может быть сокращена до одной таблетки препарата Зинакорен, 15 мг один раз в день. Если Вам необходимо провести восстановление проходимости сосудов сердца (чрескожное коронарное вмешательство - ЧКВ с наложением шунта), согласно ограниченным данным можно использовать уменьшенную дозу препарата Зинакорен - 1 таблетка 15 мг один раз в день (или одна таблетка 10 мг один раз в день при заболевании почек) в сочетании с антитромботическим препаратом, например, клопидогрелом. Для лечения тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии и профилактики повторного возникновения этих состояний Рекомендуемая начальная доза при лечении составляет по 1 таблетке препарата Зинакорен, 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель с последующим переходом на дозу 20 мг один раз в день для дальнейшего лечения и профилактики рецидивов. Примерно через 6 месяцев лечения тромбов, лечащий врач может принять решение о продолжении лечения в дозе одна таблетка 10 мг один раз в день или одна таблетка 20 мг один раз в день. Если у Вас отмечается заболевание почек, и Вы принимаете одну таблетку препарата Зинакорен, 20 мг один раз в день, лечащий врач может принять решение об уменьшении дозы после 3 недель лечения до одной таблетки препарата Зинакорен, 15 мг один раз в день, при условии, что риск кровотечения больше, чем риск возникновения новых тромбов. Дети и подростки Дозу препарата Зинакорен для детей и подростков рассчитывают в зависимости от массы тела: масса тела от 30 кг до 50 кг: рекомендуемая доза составляет 1 таблетка препарата Зинакорен, 15 мг один раз в сутки, что является максимальной суточной дозой; масса тела 50 кг или более: рекомендуемая доза составляет 1 таблетка препарата Зинакорен, 20 мг один раз в сутки, что является максимальной суточной дозой; Поскольку доза препарата Зинакорен зависит от массы тела, важно регулярно консультироваться с врачом, поскольку при изменении массы тела может потребоваться корректировка дозы. Никогда не корректируйте дозу препарата Зинакорен самостоятельно. Доза препарата подбирается индивидуально и корректируется лечащим врачом. Путь и (или) способ введения Взрослые Внутрь. Принимайте препарат Зинакорен в одно и то же время, во время еды. Проглатывайте таблетку (таблетки) с водой. Если Вам трудно проглотить таблетку целиком, спросите Вашего лечащего врача об альтернативных способах приема препарата Зинакорен. Таблетку можно измельчить и смешать с водой или яблочным пюре перед приемом. Эту смесь следует принимать непосредственно перед едой. При необходимости Ваш лечащий врач может ввести измельченную таблетку через назогастральный (через нос) или желудочный (через рот) зонд. В этом случае сразу после введения измельченной таблетки через зонд также вводят питательную смесь. Дети и подростки Внутрь. Принимайте препарат Зинакорен внутрь, во время еды, запивая водой или соком в одно и то же время. Рассмотрите возможность установки будильника, для напоминания Вам о необходимости принятия препарата. Для родителей или ухаживающих лиц: проконтролируйте/убедитесь в том, что ребенок принял правильную дозу препарата Зинакорен в нужное время. Не делите таблетку, чтобы принять часть дозы таблетки. Для детей и подростков, которые не могут проглотить таблетки целиком, или если требуется более низкая доза препарата следует использовать альтернативные препараты в виде гранул для приготовления суспензии для приема внутрь. Если пероральная суспензия недоступна, таблетку препарата Зинакорен можно измельчить и смешать с водой или яблочным пюре перед приемом. Эту смесь следует принимать непосредственно перед едой. При необходимости Ваш лечащий врач может ввести измельченную таблетку препарата Зинакорен через назогастральный или желудочный зонд. В этом случае сразу после введения измельченной таблетки через зонд также вводят питательную смесь. Если Вы срыгиваете принятую дозу препарата или у Вас рвота менее чем через 30 минут после приема препарата Зинакорен примите новую дозу. более чем через 30 минут после приема препарата Зинакорен не принимайте новую дозу. В этом случае примите следующую дозу препарата Зинакорен в обычное время. Обратитесь к врачу, если Вы неоднократно срыгиваете принятую дозу или у Вас рвота после приема препарата Зинакорен. Продолжительность терапии Принимайте препарат Зинакорен ежедневно, пока врач не отменит лечение. Таблетки принимайте в одно и то же время дня. Это поможет Вам не забывать об их приеме. Решение о длительности терапии препаратом Зинакорен принимается Вашим лечащим врачом. Для предотвращения образования тромбов в сосудах головного мозга (инсульт) и других кровеносных сосудах: Если для восстановления правильного ритма и нормальной функции сердца необходимо проведение кардиоверсии, препарат Зинакорен следует принимать в то время, которое укажет врач. Если Вы забыли принять препарат Зинакорен Взрослые, дети и подростки: Если Вы принимаете 1 таблетку 20 мг или 1 таблетку 15 мг один раз в день и пропустили прием, примите ее, как только вспомните. Не принимайте более одной таблетки в день, чтобы компенсировать пропущенную дозу. Примите следующую таблетку на следующий день, а затем продолжайте принимать по одной таблетке один раз в день. Взрослые: Если Вы принимаете 1 таблетку 15 мг два раза в день и пропустили прием, примите ее, как только вспомните. Не принимайте более 2 таблеток по 15 мг в течение одного дня. Если Вы забыли принять таблетку, Вы можете принять 2 таблетки по 15 мг одновременно в один день. На следующий день следует продолжить прием по 1 таблетке 15 мг два раза в день. Если Вы прекратили прием препарата Зинакорен Не прекращайте прием препарата Зинакорен без предварительной консультации с врачом, потому что Зинакорен лечит и предотвращает серьезные заболевания.

Повышенная чувствительность к ривароксабану; клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепные кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения); повреждение или состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения, например, имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, операции на головном, спинном мозге или глазах, внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или патология сосудов головного или спинного мозга; сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (в т.ч. эноксапарин, далтепарину), производными гепарина (в т.ч. фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (в т.ч. варфарин, апиксабан, дабигатран), кроме случаев перехода с или на ривароксабан или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера; заболевания печени, протекающие с коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени (классы B и C по шкале Чайлд-Пью); тяжелая степень нарушения функции почек (КК <15 мл/мин); беременность, период грудного вскармливания; дети подростки до 18 лет с массой тела менее 30 кг - для дозы 15 мг, дети подростки до 18 лет с массой тела менее 50 кг - для дозы 20 мг. С осторожностью При лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в т.ч. при врожденной или приобретенной склонности к кровоточивости, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, недавно перенесенной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сосудистой ретинопатии, бронхоэктазах или легочном кровотечении в анамнезе); при лечении пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови; при лечении пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин); у детей и подростков со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (СКФ<50 мл/мин/1.73 м2); у пациентов, получающих одновременно лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, НПВП, антиагреганты, другие антитромботические средства или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН); у пациентов, получающих сопутствующее лечение системными противогрибковыми препаратами группы азолов (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом или позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром).

У взрослых были зарегистрированы редкие случаи передозировки до 1960 мг. В связи с ограниченным всасыванием ожидается формирование плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг ривароксабана или выше у взрослых, однако у детей отсутствуют данные о дозах, превышающих терапевтические. Симптомы: кровотечение или другие нежелательные реакции. Лечение: в случае передозировки необходимо тщательно наблюдать пациента на предмет развития кровотечений или других нежелательных реакций. Данные у детей ограничены. Для взрослых существует специфический антидот (андексанет альфа), блокирующий фармакодинамический эффект ривароксабана, однако он не разрешен к применению у детей. В случае передозировки ривароксабана для снижения всасывания может применяться активированный уголь. Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием ривароксабана следует отложить или, при необходимости, отменить лечение. T1/2 ривароксабана у взрослых составляет приблизительно 5– 13 ч. T1/2 у детей, спрогнозированный с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, короче (см. раздел "Фармакокинетика"). Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно применять соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов. Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, может быть назначен специфический антидот ингибитора фактора Xа (андексанет альфа), который блокирует фармакодинамический эффект ривароксабана, или специфические прокоагулянтные препараты, например, концентрат протромбинового комплекса, концентрат активированного протромбинового комплекса или рекомбинантный фактор VIIa (r-FVIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных лекарственных препаратов у взрослых и детей, получающих ривароксабан, весьма ограничен. Данные рекомендации также основаны на ограниченных неклинических данных. Возможность повторного введения рекомбинантного фактора VIIa и титрование дозы следует рассматривать в зависимости от снижения активности кровотечения. В зависимости от местной доступности, в случае большого кровотечения следует рассмотреть возможность консультации со специалистом по коагуляции (см. раздел "Фармакологическое действие"). Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не оказывают влияния на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у взрослых, получающих ривароксабан. Отсутствует опыт применения данных препаратов у детей, получающих ривароксабан. Научное обоснование целесообразности или опыт применения системного гемостатического препарата десмопрессин у пациентов, получающих ривароксабан, отсутствует. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

Препарат Зинакорен оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Были зарегистрированы такие нежелательные реакции как обморок (частота: нечасто) и головокружение (частота: часто) (см. раздел "Побочное действие"). Пациенты, у которых возникают подобные нежелательные реакции, не должны управлять транспортными средствами или другими механизмами.

В течение всего периода лечения рекомендуется клиническое наблюдение в соответствии с клинической практикой применения антикоагулянтов. Риск кровотечения Как и при приеме других антикоагулянтов, необходимо тщательно наблюдать пациентов, принимающих препарат Зинакорен, для выявления признаков кровотечения. Препарат рекомендуется принимать с осторожностью при состояниях с повышенным риском кровотечения. В случае тяжелого кровотечения прием препарата Зинакорен должен быть прекращен (см. раздел "Передозировка"). В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (а именно: кровотечение из носа, десен, ЖКТ, мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное или усиленное менструальное кровотечение) и анемия наблюдались чаще при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, лабораторное исследование гемоглобина/гематокрита может быть значимым для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений в случаях, когда применимо. Несколько подгрупп пациентов, указанных ниже, имеют повышенный риск кровотечения. Необходимо тщательно наблюдать таких пациентов после начала лечения на признаки и симптомы осложнений в виде кровотечений и анемии (см. раздел "Побочное действие"). При любом необъяснимом снижении гемоглобина или АД необходимо искать источник кровотечения. При терапии ривароксабаном не требуется рутинный мониторинг его экспозиции. Тем не менее, измерение концентрации ривароксабана с помощью калиброванного теста для количественного определения анти-Ха активности может оказаться полезным в исключительных случаях, когда информация об экспозиции ривароксабана может быть использована при принятии клинически значимых решений, например, в случае передозировки или экстренного хирургического вмешательства (см. раздел "Фармакокинетика"). Дети Имеются ограниченные данные о применении у детей с тромбозом вен головного мозга и венозных синусов, у которых есть инфекция ЦНС (см. раздел "Фармакологическое действие"). Необходимо тщательно оценивать риск кровотечения перед назначением и во время терапии ривароксабаном. Нарушение функции почек У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышенной (в 1.6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений. Препарат Зинакорен следует применять с осторожностью у пациентов с КК 15-29 мл/мин. Применение препарата у пациентов с КК <15 мл/мин не рекомендуется (см. разделы "Фармакокинетика" и "Режим дозирования"). Препарат Зинакорен следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек, получающих сопутствующие препараты, которые увеличивают концентрацию ривароксабана в плазме (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Препарат Зинакорен не рекомендуется к применению у детей и подростков со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (СКФ <50 мл/мин/1.73 м2 ) в связи с отсутствием клинических данных. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами Применение препарата Зинакорен не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами как CYP3A4, так и Р-гликопротеина. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2.6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений. Клинические данные о сопутствующем системном лечении детей мощными ингибиторами одновременно CYP3A4 и Р-гликопротеина отсутствуют (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как НПВП, ацетилсалициловую кислоту и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Пациентам с риском язвообразования в ЖКТ может быть назначено соответствующее профилактическое лечение (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Другие факторы риска кровотечений Зинакорен, как и другие антитромботические средства, не рекомендуется к применению пациентам, имеющим повышенный риск кровотечений, в т.ч.: врожденная или приобретенная склонность к кровотечениям; неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия; другие заболевания ЖКТ без активного изъязвления, которые потенциально могут привести к осложнениям в виде кровотечений (например, воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь); сосудистая ретинопатия; бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе. Пациенты со злокачественными заболеваниями Пациенты со злокачественным заболеванием могут одновременно подвергаться более высокому риску и кровотечения, и тромбоза. Индивидуальная польза антитромботической терапии должна быть сопоставлена с риском кровотечения у пациентов с активной формой рака в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, ассоциировались с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном. У пациентов со злокачественными новообразованиями и высоким риском кровотечения применение ривароксабана противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Пациенты с искусственными клапанами сердца Зинакорен не следует применять для профилактики тромбозов у пациентов, перенесших недавнюю транскатетерную замену аортального клапана. Безопасность и эффективность препарата Зинакорен не изучалась у пациентов с искусственными клапанами сердца, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение препарата Зинакорен обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данной категории пациентов. Применение препарата Зинакорен не рекомендуется у данной категории пациентов. Пациенты с антифосфолипидным синдромом Применение пероральных антикоагулянтов прямого действия, включая ривароксабан, не рекомендуется у пациентов, имеющих тромбозы в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета2-гликопротеину I) терапия пероральными антикоагулянтами прямого действия может сопровождаться повышенной частотой рецидивов тромботических событий в сравнении с терапией антагонистами витамина К. Пациенты с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесшие ЧКВ со стентированием Имеются данные интервенционного клинического исследования, первичной целью которого являлась оценка профиля безопасности у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесших ЧКВ со стентированием. Данные по эффективности у данной популяции ограничены (см. разделы "Фармакологическое действие" и "Режим дозирования"). Данные по таким пациентам с инсультом/ транзиторной ишемической атакой в анамнезе отсутствуют. Пациенты с гемодинамически нестабильной тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) или пациенты, которым требуется проведение тромболизиса или тромбэктомии из легочной артерии Препарат Зинакорен не рекомендуется в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии, которые гемодинамически нестабильны или могут нуждаться в проведении тромболизиса или тромбэктомии из легочной артерии, поскольку безопасность и эффективность препарата Зинакорен при таких клинических ситуациях не установлена. Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция При выполнении нейроаксиальной анестезии (спинальной/эпидуральной анестезии) или спинальной/эпидуральной пункции у пациентов, получающих антитромботические препараты с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или постоянному параличу. Риск этих событий может повышаться при послеоперационном применении постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичная или повторная эпидуральная или спинальная пункции также могут повышать риск. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен сопоставить потенциальную пользу и риск перед проведением нейроаксиального вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты, или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов. Опыт клинического применения ривароксабана в дозировках 15 мг и 20 мг в описанных ситуациях отсутствует. С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и выполнением нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Однако точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно и должно оцениваться в сравнении со срочностью диагностической процедуры. Основываясь на общих фармакокинетических характеристиках, эпидуральный катетер извлекают по истечении как минимум двукратного T1/2, т.е. не ранее чем через 18 ч после последнего приема ривароксабана для молодых взрослых пациентов и не ранее чем через 26 ч для пациентов пожилого возраста (см. раздел "Фармакокинетика"). После извлечения эпидурального катетера должно пройти как минимум 6 ч до приема следующей дозы ривароксабана. В случае травматичной пункции прием ривароксабана следует отложить на 24 ч. Данные по времени установки или удаления нейроаксиального катетера у детей, получающих препарат Зинакорен, отсутствуют. В таких случаях следует прекратить прием ривароксабана и рассмотреть возможность применения парентерального антикоагулянта короткого действия. Рекомендации по дозированию до и после инвазивных процедур и хирургических вмешательств Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, на основании заключения врача прием препарата Зинакорен 15 мг и 20 мг следует прекратить по крайней мере за 24 ч до вмешательства, если это возможно. Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства. Прием препарата Зинакорен следует возобновить как можно скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если лечащим врачом установлено, что это позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз. Дерматологические реакции При проведении постмаркетинговых наблюдений сообщалось о случаях возникновения серьезных кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и лекарственно-индуцированную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдром), на фоне применения ривароксабана (см. раздел "Побочное действие"). Пациенты, по-видимому, подвергаются наибольшему риску возникновения этих реакций на ранних этапах лечения: начало реакции в большинстве случаев происходит в течение первых недель лечения. При первом появлении тяжелой кожной сыпи (например, при ее распространении, интенсификации и/или образовании волдырей) или при наличии каких-либо других симптомов гиперчувствительности, связанных с поражением слизистой оболочки, следует прекратить терапию ривароксабаном. Пожилой возраст Риск кровотечения может увеличиваться с повышением возраста. Вспомогательные вещества Препарат Зинакорен содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Кровотечение кровоизлияние в мозг или в полости черепа (симптомы могут включать головную боль, одностороннюю слабость, рвоту, судороги, снижение уровня сознания и напряжение затылочных мышц. Это серьезное неотложное состояние. Немедленно обратитесь за медицинской помощью!); продолжительное или обильное кровотечение; исключительная слабость, утомляемость, бледность, головокружение, головная боль, необъяснимые отеки, одышка, боль в груди или стенокардия. Врач может установить за Вами более пристальное наблюдение или изменить лечение. Тяжелая кожная реакция распространение обильной кожной сыпи, волдырей или поражений слизистых оболочек, например рта или глаз (синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз); реакция на лекарственный препарат в виде сыпи, лихорадки, воспаления внутренних органов, изменения формулы крови и системных заболеваний (DRESS-синдром). При первом появлении таких признаков следует прекратить прием препарата Зинакорен. Эти нежелательные реакции возникают очень редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 10 000). Тяжелая аллергическая реакция отек лица, губ, рта, языка или горла; затрудненное глотание; крапивница и затрудненное дыхание; резкое снижение артериального давления. Тяжелые аллергические реакции возникают очень редко (анафилактические реакции, включая анафилактический шок, могут возникать не более чем у 1 человека из 10 000) и нечасто (ангионевротический и аллергический отек, могут возникать не более чем у 1 человека из 100). Другие возможные нежелательные реакции, которые могут наблюдаться при приеме препарата Зинакорен: Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): уменьшение числа эритроцитов (анемия), что может вызвать бледность кожных покровов и стать причиной слабости или одышки; желудочное или кишечное кровотечение, кровотечение из мочеполовых путей (в том числе появление крови в моче и обильные менструальные кровотечения), носовое кровотечение, кровоточивость десен; кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву); кровоизлияния в ткани или полости тела (синяки, кровоподтеки); появление крови в мокроте (кровохарканье) во время кашля; кожные или подкожные кровоизлияния; кровотечение после операции (включая кровотечение из раны); выделение крови или жидкости из раны после хирургической процедуры; отек конечностей; боль в конечностях; нарушение функции почек (определяется по назначенным лечащим врачом анализам); повышение температуры тела (лихорадка); боль в желудке, нарушение пищеварения, чувство дурноты (тошноты) или рвота, запор, диарея (частый жидкий стул); снижение артериального давления (может проявляться в виде головокружения или обморока при вставании); общий упадок сил и энергии (слабость, чувство усталости), головная боль, головокружение; сыпь, кожный зуд; повышение активности некоторых ферментов печени (печеночных трансаминаз), что может быть видно по анализам крови. Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100): кровоизлияние в мозг или в полости черепа (см. выше «Кровотечение»); кровоизлияние в сустав, вызывающее боль и припухлость (гемартроз); тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов, клеток, принимающих участие в свертываемости крови); тромбоцитоз (повышение количества тромбоцитов в крови); аллергические реакции, в том числе кожные реакции (аллергический дерматит); нарушение функции печени (определяется по назначенным лечащим врачом анализам); в анализе крови может быть выявлена повышенная концентрация билирубина и активность некоторых ферментов поджелудочной железы, печени, а также повышенное число тромбоцитов; обморок; ухудшение общего самочувствия (включая недомогание); увеличение частоты сердечных сокращений (тахикардия); сухость во рту; появление на коже зудящих волдырей (крапивница). Редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 1000): кровоизлияние в мышцу; застой желчи (снижение выделения желчи (холестаз)); гепатит, в том числе гепатоцеллюлярное повреждение (воспаление печени, в том числе поражение печени); пожелтение кожи и белков глаз (желтуха); в анализе крови - повышение концентрации прямого билирубина (с соответствующим повышением активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) или без него); локальный отек; кровоизлияние (гематома) в паховой области как осложнение проводимой на сердце процедуры, при которой катетер вводят в бедренную артерию (сосудистая псевдоаневризма). Очень редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 10 000): повышение количества эозинофилов, типа белых гранулоцитарных клеток крови, которые вызывают воспаление в легких (эозинофильная пневмония). Неизвестно (исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно): почечная недостаточность и острая почечная недостаточность после тяжелого кровотечения; увеличение давления в мышцах ног или рук после кровотечения, приводящее к боли, припухлости, изменению чувствительности, онемению или параличу (компартмент-синдром вследствие кровотечения); почечное кровотечение, иногда с присутствием крови в моче, приводящее к неспособности почек работать должным образом (нефропатия, ассоциированная с приемом антикоагулянтов). Нежелательные реакции у детей и подростков В целом нежелательные реакции, наблюдавшиеся у детей и подростков, получавших ривароксабан, по своему характеру были аналогичны тем, которые наблюдались у взрослых, и были в основном легкой или средней степени тяжести. Нежелательные реакции, которые чаще наблюдаются у детей и подростков: Очень часто (могут возникать у более чем 1 человека из 10): головная боль; повышение температуры тела (лихорадка); носовое кровотечение; рвота. Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): увеличение частоты сердечных сокращений (тахикардия); результаты анализа крови могут показать увеличение количества билирубина (желчного пигмента); тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов, клеток, принимающих участие в свертываемости крови); обильные менструальные кровотечения. Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100): результаты анализа крови могут показать повышение подкатегории билирубина (конъюгированный билирубин, желчный пигмент).

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Степень лекарственного взаимодействия у детей не известна. Приведенные ниже данные о взаимодействии, полученные у взрослых пациентов, и предупреждения в разделе "Особые указания" должны быть приняты во внимание для педиатрической популяции. Ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз/сут) или ритонавира (600 мг 2 раза/сут) приводило к повышению средней AUC ривароксабана в 2.6 раза/2.5 раза и увеличению средней Сmax ривароксабана в 1.7 раза/1.6 раза со значительным усилением фармакодинамических эффектов, что может приводить к увеличению риска кровотечения. В связи с этим применение препарата Зинакорен не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти активные вещества являются мощными ингибиторами и CYP3A4, и Р-гликопротеина (см. раздел "Особые указания"). Ожидается, что активные вещества, сильно ингибирующие только один из путей выведения ривароксабана, или CYP3A4 или P-гликопротеин, в меньшей степени увеличивают концентрацию ривароксабана в плазме. Например, кларитромицин (500 мг 2 раза/сут), который считается мощным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором Р-гликопротеина, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1.5 раза и увеличение Сmax в 1.4 раза. Взаимодействие с кларитромицином считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов из группы высокого риска (для пациентов с нарушением функции почек, см. раздел "Особые указания"). Эритромицин (500 мг 3 раза/сут), умеренный ингибитор CYP3A4 и Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений средней AUC и Сmax ривароксабана в 1.3 раза. Взаимодействие с эритромицином считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов из группы высокого риска. У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек эритромицин (500 мг 3 раза/сут) вызывал увеличение значений средней AUC ривароксабана в 1.8 раза и Сmax в 1.6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов со средней степенью нарушения функции почек эритромицин вызывал увеличение значений средней AUC ривароксабана в 2.0 раза и Сmax в 1.6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина является аддитивным к нарушению функции почек (см. раздел "Особые указания"). Флуконазол (400 мг 1 раз/сут), который считается умеренным ингибитором CYP3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1.4 раза и увеличение средней Сmax в 1.3 раза. Взаимодействие с флуконазолом считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов из группы высокого риска (для пациентов с нарушением функции почек, см. раздел "Особые указания"). На основании имеющихся ограниченных клинических данных необходимо избегать совместного применения ривароксабана с дронедароном. Антикоагулянты После одновременного применения эноксапарина (однократная доза 40 мг) и ривароксабана (однократная доза 10 мг) наблюдался суммационный эффект в отношении анти-Ха активности, не сопровождавшийся дополнительными эффектами в отношении проб на свертываемость крови (протромбиновое время (ПВ), АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана. В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания"). НПВП/ингибиторы агрегации тромбоцитов После совместного применения ривароксабана (15 мг) и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ. Не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия при совместном применении ривароксабана и 500 мг ацетилсалициловой кислоты. Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном (15 мг) и клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг, за которой следует поддерживающая доза 75 мг), но в подгруппе пациентов наблюдалось значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее со степенью агрегации тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIа-рецептора. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторами агрегации тромбоцитов, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения (см. раздел "Особые указания"). СИОЗС/СИОЗСН Как и в случае применения других антикоагулянтов, возможно увеличение риска кровотечения у пациентов при одновременном применении с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН), вследствие влияния этих препаратов на тромбоциты. Результаты клинических исследований ривароксабана продемонстрировали численное повышение больших и небольших клинически значимых кровотечений во всех группах лечения при совместном применении этих препаратов. Варфарин Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (MHO от 2.0 до 3.0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (MHO от 2.0 до 3.0) увеличивал протромбиновое время/МНО (Neoplastin) в большей степени, чем при простом суммировании эффектов (отдельные значения MHO могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ) были аддитивными. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время переходного периода, в качестве тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение анти-Ха активности, PiCT и HepTest. Начиная с 4–го дня после приема последней дозы варфарина все лабораторные показатели (в т.ч. ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и ЭПТ) отражали только влияние ривароксабана. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода может быть использовано измерение величины MHO при Спромежут. ривароксабана (спустя 24 ч после предыдущего приема ривароксабана), поскольку ривароксабан оказывает минимальный эффект на этот показатель в данный момент времени. Фармакокинетического взаимодействия между варфарином и ривароксабаном не наблюдалось. Индукторы CYP3A4 Совместное применение ривароксабана и рифампицина, являющегося мощным индуктором CYP3A4, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и одновременному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими мощными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Следовательно, необходимо избегать одновременного применения мощных индукторов CYP3A4, кроме случаев, когда пациент находится под тщательным наблюдением на предмет развития признаков и симптомов тромбоза. Прочая сопутствующая терапия Клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия при совместном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и Р-гликопротеина) или омепразолом (ингибитор протонной помпы) не наблюдалось. Зинакорен не ингибирует и не индуцирует CYP3A4. Влияние на лабораторные параметры Зинакорен оказывает влияние на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) в связи со своим механизмом действия

Зинакорен

Rivaroxabanum

30

картонная упаковка

ЛП-№(005657)-(РГ-RU)

Россия

730

8000018278