Герцептин лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 150мг 1шт

Лиофилизат от белого до светло-желтого цвета. Восстановленный раствор - прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.

Trastuzumabum

Противоопухолевое средство - моноклональные антитела.

Противоопухолевое

Трастузумаб представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Эти антитела представляют собой IgG1, состоящие из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяющих комплементарность мышиных участков антитела р185 HER2 к HER2. HER2 (также neu или c-erB2) является протоонкогеном из семейства рецепторов эпидермального фактора роста — рецепторных тирозинкиназ. HER2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен другим членам семейства рецепторов эпидермального ростового фактора. Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток опухоли, что, в свою очередь, вызывает постоянную активацию рецептора HER2. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного РМЖ у 25–30% больных. Амплификация/гиперэкспрессия HER2 независимо связана с меньшей безрецидивной выживаемостью по сравнению с опухолями без амплификации/гиперэкспрессии HER2. Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека c гиперэкспрессией HER2. In vitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2. Монотерапия Герцептином, проводимая в качестве терапии 2-й и 3-й линии у женщин с HER2 положительным метастатическим РМЖ, дает суммарную частоту ответа, равную 15%, и медиану выживания 13 мес. Применение Герцептина в комбинации с паклитакселом в качестве терапии 1-й линии у женщин с метастатическим РМЖ и гиперэкспрессией HER2 увеличивает медиану времени до прогрессирования заболевания (на 3,9 мес —с 3,0 до 6,9 мес), частоту ответа и однолетнюю выживаемость по сравнению с применением только паклитаксела. Применение Герцептина в комбинации с доцетакселом в качестве 1-й линии терапии у больных с HER2 положительным метастатическим РМЖ значительно увеличивает частоту ответа (61% по сравнению с 34%), увеличивает медиану времени до прогрессирования заболевания на 5,6 мес и медиану выживания (с 22,7 до 31,2 мес) по сравнению с монотерапией доцетакселом. Применение Герцептина в комбинации с анастрозолом в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатическим раком молочной железы с HER2-гиперэкспрессией и положительными эстрогеновыми и/или прогестероновыми рецепторами увеличивает срок выживаемости без прогрессирования заболевания с 2,4 мес (монотерапия анастрозолом) до 4,8 мес (комбинация анастрозола с Герцептином®). При комбинации анастрозола и Герцептина® увеличивается общая частота эффекта (с 6,7 до 16,5%), частота клинического улучшения (с 27,9 до 42,7%), срок до прогрессирования заболевания. Также увеличивалась медиана общего срока выживаемости на 4,6 мес. Увеличение было статистически недостоверно, но клинически значимо, т.к. более 50% пациентов, первоначально получавших один анастрозол, после прогрессирования заболевания были переведены на лечение Герцептином®. Назначение Герцептина после операции и адъювантной химиотерапии больным с ранними стадиями РМЖ и гиперэкспрессией HER2 значительно увеличивает выживаемость без признаков заболевания (p<0,0001, отношение риска 0,54), безрецидивную выживаемость (p<0,0001, отношение риска 0,51) и выживаемость без отдаленных метастазов (p<0,0001, отношение риска 0,5). Антитела к трастузумабу были обнаружены у одной из 903 пациенток, при этом явления аллергии на Герцептин у нее отсутствовали.

При введении препарата больным с метастатическим раком молочной железы (РМЖ) и ранними стадиями РМЖ в виде коротких в/в инфузий в дозе 10, 50, 100, 250 и 500 мг 1 раз в неделю фармакокинетика носит дозозависимый характер. Клиренс трастузумаба на фоне равновесного состояния после введения нагрузочной дозы (4 мг/кг) и еженедельной поддерживающей терапии в дозе 2 мг/кг у больных с метастатическим РМЖ составил 0,225 л/сут, объем распределения — 2,95 л, T1/2 терминальной фазы — 28,5 дней (95% доверительный интервал, диапазон 25,5–32,8 дня). К 20-й неделе, концентрация трастузумаба в сыворотке достигала равновесного состояния, AUC — 578 мг·день/л, Cmin и Cmax Составляли 66 и 110 мг/мл соответственно. Такое же время требуется для выведения трастузумаба после отмены препарата. С возрастанием дозы средний Т1/2 увеличивается, а клиренс препарата уменьшается. При назначении Герцептина® в адъювантном режиме у больных с ранними стадиями РМЖ по трехнедельной схеме (нагрузочная доза 8 мг/кг, с последующим введением 6 мг/кг каждые 3 нед) Cmin трастузумаба в равновесном состоянии составляет 63 мг/л к 13-му циклу терапии и сравнима с таковой у больных с метастатическим РМЖ. Назначение комбинированной химиотерапии (антрациклин/циклофосфамид, паклитаксел или доцетаксел) не влияет на фармакокинетику трастузумаба. Назначение анастрозола не влияет на фармакокинетику трастузумаба. Фармакокинетические исследования у пожилых пациентов и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводились. Возраст не влияет на распределение трастузумаба.

Метастатический рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2: в виде монотерапии, после одной или более схем химиотерапии; в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии (первая линия терапии);в комбинации с ингибиторами ароматазы при положительных гормональных рецепторах (эстрогеновых и/или прогестероновых) у женщин в постменопаузе. Ранние стадии рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:в виде адъювантной терапии после проведения хирургического вмешательства, завершения химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии;в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;в комбинации с адъювантной химиотерапией, состоящей из доцетаксела и карбоплатина;в комбинации с неоадъювантной химиотерапией и последующей адъювантной монотерапией препаратом Герцептин, при местно-распространенном (включая воспалительную форму) заболевании или в случаях, когда размер опухоли превышает 2 см в диаметре. Распространенная аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного перехода с опухолевой гиперэкспрессией HER2;в комбинации с капецитабином или внутривенным введением фторурацила и препаратом платины в случае отсутствия предшествующей противоопухолевой терапии по поводу метастатической болезни.

Применяют внутривенно капельно. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и схемы терапии.

Повышенная чувствительность к трастузумабу, любому компоненту препарата, в т.ч. к бензиловому спирту, содержащемуся в качестве консерванта в бактериостатической воде для инъекций, прилагающейся к каждому многодозовому флакону 440 мг, или белку мыши. Беременность и период грудного вскармливания. Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены). Тяжелая одышка в покое, вызванная метастазами в легкие, или требующая поддерживающей терапии кислородом. Больные на ранних стадиях РМЖ с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, требующей лечения, застойной сердечной недостаточностью (II-IV функциональный класс по NYHA), ФВЛЖ <55%, кардиомиопатией, аритмией, клинически значимыми пороками сердца, неконтролируемой артериальной гипертензией, гемодинамически значимым перикардиальным выпотом (эффективность и безопасность препарата у данных групп пациентов не изучены); одновременное применение препарата с антрациклинами в составе адъювантной терапии у пациентов с ранними стадиями РМЖ.

В настоящее время наиболее серьезными и/или частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось при использовании препарата Герцептин®, являются: кардиотоксичность, инфузионные реакции, гематотоксичность (в частности, нейтропения) и нарушения со стороны легких. Для описания частоты нежелательных реакций в данном разделе используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но < 1/10); нечасто (≥1/1000, но < 1/100); редко (≥1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000), неизвестно (не может быть вычислена на основе имеющихся данных). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в соответствии со снижением серьезности. Ниже представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось при применении препарата Герцептин® как в монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией в базовых клинических исследованиях и при постмаркетинговом использовании. Частота указана в соответствии с максимально встречавшейся в базовых клинических исследованиях. Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - пневмония1 (< 1%), нейтропенический сепсис, цистит, Herpes zoster, инфекции, грипп, назофарингит, синусит, инфекции кожи, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, рожа, флегмона; нечасто - сепсис. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): неизвестно - прогрессирование злокачественного новообразования, прогрессирование новообразования. Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - фебрильная нейтропения; часто - анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения; неизвестно - гипопротромбинемия. Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности; неизвестно - анафилактические реакции1, анафилактический шок1. Со стороны обмена веществ: часто - снижение массы тела, анорексия; неизвестно - гиперкалиемия. Со стороны психики: часто - тревога, депрессия, бессонница, нарушение мышления. Cо стороны нервной системы: очень часто - тремор2, головокружение, головные боли; часто - периферическая невропатия, парестезии, мышечный гипертонус, сонливость, дисгевзия (искажение вкусового восприятия), атаксия; редко - парез; неизвестно - отек мозга. Cо стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивит, повышенное слезоотделение; часто - сухость глаз; неизвестно - отек диска зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку. Cо стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - глухота. Cо стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - снижение и повышение АД2, нарушение сердечного ритма2, сердцебиение2, трепетание предсердий или желудочков2, снижение фракции выброса левого желудочка3, "приливы"; часто - сердечная недостаточность (застойная)1 (2%), суправентрикулярная тахиаритмия1,2, кардиомиопатия, артериальная гипотензия1,2, вазодилатация; нечасто - перикардиальный выпот; неизвестно - кардиогенный шок, перикардит, брадикардия, ритм "галопа". Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - хрипы1,2, одышка1 (14%), кашель, носовое кровотечение, ринорея; часто - бронхиальная астма, нарушение функции легких, фарингит; нечасто - плевральный выпот1; редко - пневмонит; неизвестно - легочный фиброз1, дыхательная недостаточность1, инфильтрация легких1, острый отек легких1, острый респираторный дистресс-синдром1, бронхоспазм1, гипоксия1, снижение насыщения гемоглобина кислородом1, отек гортани, ортопноэ, отек легкого. Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, рвота, тошнота, отек губ2, боли в животе; часто - панкреатит, диспепсия, геморрой, запор, сухость во рту. Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатит, болезненность в области печени, гепатоцеллюлярное повреждение; редко - желтуха; неизвестно - печеночная недостаточность. Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - эритема, сыпь, отек лица2; часто - акне, алопеция, сухость кожи, экхимоз, гипергидроз, макуло-папулезная сыпь, нарушение структуры ногтей, зуд; неизвестно - ангионевротический отек, дерматит, крапивница. Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгия, мышечная скованность2, миалгия; часто - артрит, боли в спине, оссалгия, спазмы мышц, боль в области шеи. Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - заболевание почек; неизвестно - мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность. Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния: неизвестно - олигогидрамнион, фатальная гипоплазия легких и гипоплазия почек у плода. Со стороны половых органов и молочной железы: часто - воспаление молочной железы/мастит. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - астения, боли в груди, озноб, слабость, гриппоподобный синдром, инфузионные реакции, боли, лихорадка; часто - периферические отеки, недомогание, мукозит, отеки. Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - ушиб. 1 - нежелательные реакции, которые в сообщениях ассоциировались с летальным исходом. 2 - нежелательные реакции, которые в основном сообщались в ассоциации с инфузионными реакциями. Точное процентное количество не установлено. 3 - нежелательные реакции наблюдались при комбинированной терапии после антрациклинов и в комбинации с таксанами. В скобках представлен точный процентный показатель частоты для тех терминов, которые сообщались вместе с фатальным исходом с частотой "часто" или "очень часто". Процентный показатель относится к общему числу этих явлений с фатальным исходом и без него. Следующие нежелательные реакции сообщались в базовых клинических исследованиях с частотой ≥ 1/10 в любой из групп терапии, без значимой разницы между группой терапии, содержащей Герцептин®, и группой терапии сравнения: летаргия, гипестезия, боли в конечностях, боль во рту и глотке, лимфедема, повышение массы тела, онихоклазия, костно-мышечная боль, фарингит, бронхит, дискомфорт в груди, боль в эпигастрии, гастрит, стоматит, вертиго, артериальная гипертензия, икота, ладонно-подошвенный синдром, боль в области молочных желез, онихорексис, одышка при физической нагрузке и дизурия. Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности Подсчитано, что около 40% пациентов, получающих Герцептин®, испытывают инфузионные реакции в той или иной форме. Однако большинство инфузионных реакций являются легкими и умеренными по степени тяжести (согласно NCI-CTC) и имеют тенденцию возникать в начале лечения, т.е. во время 1, 2 и 3-й инфузий, при последующих введениях возникают реже. Реакции включают в себя (но не ограничиваются) следующие симптомы: озноб, лихорадка, сыпь, тошнота и рвота, одышка и головная боль. Тяжелые анафилактические реакции, требующие немедленных дополнительных медицинских вмешательств, чаще всего могут возникать во время первой или второй инфузии препарата Герцептин®, такие реакции ассоциировались с летальным исходом. Кардиотоксичность Кардиотоксичность (сердечная недостаточность) II-IV функционального класса по NYHA является частой нежелательной реакцией при применении препарата Герцептин® и ассоциировалась с фатальным исходом. В 3 базовых клинических исследованиях применения трастузумаба в комбинации с адъювантной химиотерапией частота сердечной дисфункции 3/4 степени (симптоматическая застойная сердечная недостаточность) не отличалась от таковой у пациенток, получавших только химиотерапию (т.е. без препарата Герцептин®), и у пациенток, получавших таксаны и Герцептин® последовательно (0,3-0,4%). Частота была наибольшей у пациенток, получавших Герцептин® совместно с таксанами (2%). Безопасность продолжения или возобновления терапии препаратом Герцептин® у пациентов, испытывавших явления кардиотоксичности, не изучалась проспективно. Однако состояние большинства пациентов, испытывавших сердечную недостаточность в базовых исследованиях, улучшилось при назначении стандартной терапии, которая включала диуретики, сердечные гликозиды, бета-адреноблокаторы и/или ингибиторы АПФ. Большинство пациентов с кардиальными симптомами и признаками клинической пользы от терапии препаратом Герцептин® продолжили терапию без возникновения дополнительных клинически значимых кардиальных явлений. Опыт использования препарата Герцептин® в комбинации с низкодозовыми режимами антрациклинов в неоадъювантной терапии ограничен. Гематологическая токсичность Очень часто возникала фебрильная нейтропения. Нежелательные реакции, возникающие часто, включают в себя анемию, лейкопению, тромбоцитопению и нейтропению. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколько выше при применении трастузумаба в комбинации с доцетакселом после терапии препаратами антрациклинового ряда. Нарушения со стороны легких С применением препарата Герцептин® ассоциируются тяжелые нежелательные явления со стороны легких (в т.ч. с фатальным исходом). Данные реакции включают в себя (но не ограничиваются): инфильтраты в легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и дыхательную недостаточность.

В клинических исследованиях случаев передозировки препарата не наблюдалось. Введение препарата Герцептин в разовых дозах более 10 мг/кг не изучалось. Препарат Герцептин в дозах <10 мг/кг переносился хорош

Специальные исследования лекарственных взаимодействий препарата Герцептин не проводились. В клинических исследованиях никаких клинически значимых взаимодействий с одновременно применяемыми препаратами (включая доксорубицин, паклитаксел, доцетаксел, капецитабин или цисплатин) не отмечалось. Герцептин не совместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка. Герцептин нельзя смешивать или растворять вместе с другими лекарственными препаратами. Признаков несовместимости между раствором препарата Герцептин и инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена или полипропилена не наблюдалось.

Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Герцептин® и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции. В случае наступления беременности необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная продолжит получать терапию препаратом Герцептин®, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей разных специальностей. Неизвестно, влияет ли Герцептин® на репродуктивную способность у женщин. Результаты экспериментов на животных не выявили признаков нарушения фертильности или негативного влияния на плод. Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом Герцептин®. Бензиловый спирт, содержащийся в качестве консерванта в бактериостатической воде для инъекций, прилагающейся к каждому многодозовому флакону 440 мг, оказывает токсическое действие у новорожденных и детей до 3 лет.

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. В случае возникновения симптомов инфузионных реакций пациентам не следует управлять автомобилем или работать с механизмами до полного разрешения симптомов.

Лечение Герцептином следует проводить только под наблюдением онколога. Редко при введении Герцептина возникают тяжелые инфузионные побочные реакции, которые требуют отмены препарата и тщательного наблюдения пациента до устранения этих симптомов. Для купирования с успехом применяют ингаляцию кислорода, бета-адреностимуляторы, ГКС. Риск развития альных инфузионных реакций выше у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легкие или сопутствующими заболеваниями, поэтому при лечении таких больных нужно проявлять крайнюю осторожность, тщательно сопоставив преимущества применения препарата с его риском. Тяжелые побочные реакции с неблагоприятным исходом со стороны легких при назначении Герцептина наблюдались редко и возникали как во время инфузии, как проявления инфузионных реакций, так и после введения препарата. Риск тяжелых побочных реакций со стороны легких выше у пациентов с метастатическим поражением легких и одышкой в покое. Сердечная недостаточность (II;IV функциональный класс по NYHA), отмечавшаяся после терапии Герцептином в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом после химиотерапии антрациклинами (доксорубицин или эпирубицин), в ряде случаев может привести к альному исходу. При лечении больных с уже имеющейся сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией или установленной ИБС, а также у больных с ранним РМЖ и фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) 55% и менее следует проявлять особую осторожность. Больные, которым планируется назначение Герцептина, особенно те из них, которые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны вначале пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр и один или более из следующих методов инструментального обследования; электрокардиографию, эхокардиографию, радиоизотопную вентрикулографию. До начала лечения Герцептином необходимо тщательно сопоставить возможную пользу и риск от его назначения. В ходе лечения Герцептином необходимо исследовать функцию сердца каждые 3 мес. При бессимптомном нарушении функции сердца целесообразно более часто проводить мониторинг состояния (например каждые 6;8 нед). При наличии стойкого снижения ФВ ЛЖ, даже в отсутствие клинических симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность прерывания терапии Герцептином, при условии, что у конкретной пациентки она не дает явного клинического эффекта. При появлении симптомов сердечной недостаточности в ходе терапии Герцептином необходимо назначить стандартную терапию. У больных с клинически значимыми симптомами сердечной недостаточности терапию Герцептином необходимо прервать, если только польза от его применения для конкретной пациентки существенно не превышает риск. При снижении ФВ ЛЖ на 10 пунктов от исходного значения и/или до 50% и менее, терапию Герцептином следует прервать и провести повторное исследование ФВ ЛЖ через 3 нед, если ФВ ЛЖ не улучшилась, терапию следует отменить, если только польза от его применения для конкретной пациентки существенно не превышает риск. Состояние большинства больных, у которых развивалась сердечная недостаточность, улучшается при проведении стандартной медикаментозной терапии, включающей мочегонные средства, сердечные гликозиды и/или ингибиторы АПФ. Большинство пациенток с кардиальными симптомами, у которых лечение Герцептином эффективно, продолжают еженедельную терапию Герцептином без ухудшения состояния сердца. При назначении Герцептина больной с гиперчувствительностью к бензиловому спирту препарат нужно разводить водой для инъекций, при этом из каждого мноозового флакона можно отбирать только одну дозу. Оставшийся препарат следует выбрасывать.

П N015932/01