Пикрэй таблетки покрытые оболочкой 150мг 56шт

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-красного цвета, овальные, двояковыпуклые, со скошенными краями, без риски, с гравировкой "UL7" на одной стороне и "NVR" на другой стороне, 56шт в упаковке

Alpelisibum

Противоопухолевые средства; ингибиторы протеинкиназ; ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназ (PI3K)

Противоопухолевое

Механизм действия Алпелисиб - это ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), специфично подавляющий PI3K альфа. По данным исследований in vitro и in vivo, активирующие мутации в гене PIK3CA, кодирующем каталитическую альфа-субъединицу PI3K, ведут к активации PI3K альфа и Akt-зависимой передаче сигнала, трансформации клеток и развитию опухолей. В клеточных линиях рака молочной железы алпелисиб подавлял фосфорилирование мишеней PI3K, в том числе Akt, и демонстрировал активность в клеточных линиях, несущих мутацию PIK3CA. In vivo алпелисиб ингибировал PI3K/Akt-зависимую передачу сигнала и подавлял рост опухоли у животных с ксенотрансплантатами опухолей, в т.ч. с ксенотрансплантатами рака молочной железы. Показано, что ингибирование PI3K на фоне терапии алпелисибом усиливает транскрипцию эстрогенового рецептора (ER) в клетках рака молочной железы. В исследованиях на животных с ксенотрансплантатами опухолей, состоящих из клеток ER-положительного рака молочной железы, несущих мутацию PIK3CA, показано, что комбинация алпелисиба и фулвестранта обладает более выраженным противоопухолевым действием по сравнению с каждым из препаратов в отдельности. Электрофизиологическое исследование сердца Для оценки влияния алпелисиба на интервал QTcF у пациентов с распространенным злокачественным новообразованием получали серийные электрокардиограммы (ЭКГ) как после однократного применения, так и в случае применения после достижения равновесной концентрации. В ходе анализа было показано отсутствие клинически значимого удлинения интервала QTcF (> 20 мсек) в случае применения алпелисиба в рекомендуемой дозе 300 мг как в комбинации с фулвестрантом, так и в отдельности. Клиническая эффективность и безопасность Исследование SOLAR-1 Препарат Пикрэй® был оценен в опорном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы по изучению алпелисиба в комбинации с фулвестрантом у женщин в постменопаузе и мужчин с HR-положительным HER2-отрицательным распространенным (местно-региональным рецидивирующим или метастатическим) раком молочной железы, у которых заболевание прогрессировало на фоне или после терапии на основе ингибитора ароматазы (в комбинации с ингибиторами CDK4/6 или без нее). В общей сложности 572 пациента было включено в две когорты: когорту пациентов с раком молочной железы и мутацией гена PIK3CA и когорту пациентов с раком молочной железы без мутации гена PIK3CA. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения алпелисиба 300 мг в комбинации с фулвестрантом или плацебо в комбинации с фулвестрантом. Рандомизацию стратифицировали по наличию метастазов в легких и (или) печени и предшествующему лечению ингибиторами CDK4/6. В когорте пациентов с мутацией гена PIK3CA 169 пациентов с одной или несколькими мутациями гена PIK3CA (C420R, E542K, E545A, E545D (только 1635G> T), E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R или H1047Y) были рандомизированы для получения алпелисиба в комбинации с фулвестрантом, а 172 пациента — для получения плацебо в комбинации с фулвестрантом. В данной когорте у 170 (49.9%) пациентов были метастазы в печень/легкие, а 20 (5.9%) пациентов ранее получали лечение ингибиторами CDK4/6. Медиана возраста пациентов составляла 63 года (диапазон: от 25 до 92 лет). 44.9% пациентов были в возрасте от 65 до 85 лет включительно. 66.3% пациентов были представителями европеоидной расы, 21.7% - представителями монголоидной расы, 1,2% - представителями негроидной расы или афроамериканцами. Популяция исследования включала одного пациента мужского пола, который входил в когорту пациентов с мутацией гена PIK3CA и получал лечение алпелисибом в комбинации с фулвестрантом. 66.0% и 33.4% имели функциональный статус по шкале ECOG 0 или 1 соответственно. 97.7% пациентов ранее получали эндокринную терапию. У 67.7% пациентов последней терапией, которую они прошли до включения в исследование, была эндокринная терапия. Наиболее часто используемыми эндокринными препаратами были летрозол и анастрозол. Последней терапией перед включением в исследование являлась эндокринная терапия по поводу метастатической стадии у 47.8% пациентов и адъювантная терапия у 51.9% пациентов. В целом, 85.6% пациентов считались резистентными к эндокринной терапии; первичная эндокринная резистентность наблюдалась у 13.2% пациентов, а вторичная эндокринная резистентность - у 72.4% пациентов. Демографические данные пациентов и исходные характеристики заболевания, функциональный статус по шкале ECOG (Восточная объединенная группа онкологов), опухолевая нагрузка и предшествующая противоопухолевая терапия были хорошо сбалансированы между группами лечения. В фазе рандомизированного лечения пациенты принимали алпелисиб 300 мг или плацебо перорально один раз в сутки непрерывно. Фулвестрант в дозе 500 мг вводили внутримышечно в дни 1 и 15 цикла 1, затем в день 1 28-дневного цикла во время фазы лечения (введение дозы ±3 дня). Пациентам не позволяли переходить из группы применения плацебо в группу применения алпелисиба в ходе исследования и после прогрессирования заболевания. Основной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования (ВБП) в соответствии с критериями оценки ответа солидных опухолей на лечение (RECIST, версия 1.1) по оценке исследователя у пациентов с мутацией гена PIK3CA. Ключевой дополнительной конечной точкой была общая выживаемость (ОВ) у пациентов с мутацией гена PIK3CA. Другими дополнительными конечными точками были ВБП и ОВ у пациентов без мутации гена PIK3CA. Когорта пациентов с мутацией гена PIK3CA Первичный анализ Исследование достигло основной цели при окончательном анализе ВБП (дата завершения сбора данных: 12 июня 2018 г.), демонстрируя статистически значимое улучшение ВБП в когорте пациентов с мутацией гена PIK3CA, получавших алпелисиб в комбинации с фулвестрантом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в комбинации с фулвестрантом, со снижением риска прогрессирования заболевания или смертельного исхода на 35% в группе пациентов, получавших алпелисиб в комбинации с фулвестрантом. Медиана ВБП была увеличена на 5.3 месяца с 5.7 месяцев в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с фулвестрантом (95% ДИ: 3.7; 7.4) до 11 месяцев в группе пациентов, получавших алпелисиб в комбинации с фулвестрантом (95% ДИ: 7.5; 14.5). В когорте пациентов с мутацией гена PIK3CA результаты анализа ВБП в подгруппах, проведенного согласно оценке исследователя по факторам стратификации при рандомизации, продемонстрировали в целом последовательный эффект лечения в пользу группы применения алпелисиба, независимо от наличия или отсутствия метастазов в легкие/печень. У 20 пациентов, ранее получавших лечение ингибиторами CDK4/6i, отношение рисков (ОР) для ВБП составляло 0.48 (95% ДИ: 0.17; 1.36); медиана ВБП составляла 1.8 месяца (95% ДИ: 1.7; 3.6) в группе применения плацебо в комбинации с фулвестрантом и 5.5 месяца (95% ДИ: 1.6; 16.8) в группе применения алпелисиба в комбинации с фулвестрантом. На момент завершения сбора данных (12 июня 2018 г.) результаты по ВБП в подгруппе пациентов, резистентных к эндокринной терапии (ОР = 0.64; 95% ДИ: 0.49; 0.85, n = 292), свидетельствовали в пользу группы применения алпелисиба в комбинации с фулвестрантом. Количество пациентов с мутацией гена PIK3CA, чувствительных к эндокринной терапии, было ограниченным (n = 39), поэтому полученные результаты следует интерпретировать с осторожностью. На момент завершения сбора данных (12 июня 2018 г.) частота общего ответа у пациентов с мутацией гена PIK3CA с измеряемыми проявлениями заболевания на исходном уровне составляла 35.7% (95% ДИ: 27.4; 44.7) в группе применения алпелисиба в комбинации с фулвестрантом и 16.2% (95% ДИ: 10.4; 23.5) в группе применения плацебо в комбинации с фулвестрантом. Окончательный анализ ОВ был проведен с использованием данных на дату завершения сбора данных (23 апреля 2020 г.), и описательный анализ ВБП был проведен с использованием этих данных. Медиана от даты рандомизации до даты завершения сбора данных составляла 42 месяца, увеличение ВБП было устойчивым и соответствовало результатам окончательного анализа ВБП. Расчетное снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в группе пациентов, получавших алпелисиб в комбинации фулвестрантом, составило 36% (ОР =0.64; 95% ДИ: 0.50, 0.81). При окончательном анализе ОВ исследование не достигло своей ключевой вторичной цели. На дату завершения сбора данных (23 апреля 2020 г.) в общей сложности было зарегистрировано 87 (51.5%) случаев смерти в группе пациентов, получавших алпелисиб в комбинации фулвестрантом, и 94 (54.7%) в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с фулвестрантом. Медиана ОВ была увеличена на 7,9 месяца с 31.4 месяца (95% ДИ: 26.8, 41.3) в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с фулвестрантом, до 39.3 месяцев (95% ДИ: 34.1, 44.9) в группе пациентов, получавших алпелисиб в комбинации фулвестрантом. Анализ OВ в подгруппах, проведенный согласно оценке исследователя по факторам стратификации при рандомизации, продемонстрировал в целом последовательный эффект лечения. Несмотря на ограниченное количество пациентов, для анализа подгруппы, получавшей предшествующее лечение CDK4/6i, медиана ОВ в группе пациентов, получавших алпелисиб в комбинации фулвестрантом, составила 29.8 месяцев (95% ДИ: 6.7, 38.2) по сравнению с 12.9 месяцами (95% ДИ: 2.5, 34.6) в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с фулвестрантом. В подгруппе пациентов с метастазами в легкие/печень медиана ОВ в группе пациентов, получавших алпелисиб в комбинации фулвестрантом, составила 37.2 месяца (95% ДИ: 28.7, 43.6) по сравнению с 22,8 месяца (95% ДИ: 19.0, 26.8) в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с фулвестрантом. Когорта пациентов без мутации гена PIK3CA У пациентов без мутации гена PIK3CA в опухолевой ткани не наблюдалось улучшения ВБП. Предшествующий прием фулвестранта в исследовании CBYL719X2102 Пациенты, ранее получавшие фулвестрант, не включались в исследование SOLAR-1. В исследовании I фазы CBYL719X2101 участвовало 39 пациентов, ранее получавших фулвестрант. Лучшим общим ответом на лечение алпелисибом в комбинации с фулвестрантом, отмеченным у 21 пациента с мутациями гена PIK3CA и измеряемыми проявлениями заболевания на исходном уровне, был частичный ответ у 7 пациентов, стабилизация заболевания у 11 пациентов и прогрессирование заболевания у 2 пациентов. Следовательно, эффективность данного лечения у пациентов, ранее получавших фулвестрант, не установлена в связи с ограниченностью данных, доступных в настоящее время Доклинические данные по безопасности Фармакологическая безопасность и токсичность многократных доз Большинство наблюдаемых эффектов алпелисиба были связаны с фармакологическим действием алпелисиба в качестве p110альфа-специфического ингибитора сигнального пути PI3K, например, влияние на гомеостаз глюкозы, приводящее к развитию гипергликемии и риску повышения АД. Основными органами-мишенями нежелательных реакций были костный мозг и лимфоидная ткань, поджелудочная железа и некоторые репродуктивные органы у обоих полов. Нежелательные реакции со стороны костного мозга и лимфоидной ткани были в целом обратимыми после прекращения лечения. Нежелательные реакции со стороны поджелудочной железы и репродуктивных органов полностью не разрешались, однако отмечалась тенденция к обратимости. Фармакологическая безопасность для сердечно-сосудистой системы В концентрациях, которые примерно в 13 раз превышали воздействие у человека в рекомендуемой дозе 300 мг/сут, наблюдалось ингибирование hERG-каналов (ген специфических калиевых каналов сердца человека) in vitro (IC50 = 9.4 мкМ). В исследованиях на собаках не наблюдалось значимого электрофизиологического эффекта. Канцерогенность и мутагенность Исследования канцерогенности не проводили. В стандартных исследованиях генотоксичности алпелисиба были получены отрицательные результаты. В исследовании токсичности многократных доз на крысах с применением микроядерного теста было отмечено, что величина воздействия алпелисиба была в 1.4 раза выше у самцов и в 2 раза выше у самок по сравнению с терапевтическим воздействием у взрослых людей, получавших алпелисиб в рекомендуемой дозе. Следовательно, нельзя исключать генотоксический потенциал алпелисиба у человека. Репродуктивная токсичность Исследования эмбриофетального развития крыс и кроликов показали, что пероральное применение алпелисиба в процессе органогенеза вызывало эмбриотоксичность, фетотоксичность и тератогенность. После пренатального воздействия у крыс и кроликов отмечалось увеличение частоты пре- и постимплантационной гибели эмбриона, снижение массы плода и увеличение числа аномалий плода (увеличение желудочков головного мозга, низкая степень оссификации костей и нарушения в развитии скелета), начиная с величин воздействия, наблюдаемых у человека при приеме максимальной рекомендуемой дозы 300 мг, что свидетельствует о потенциальной клинической значимости. Исследование репродуктивной функции на крысах не проводилось. Однако в исследовании токсичности многократных доз наблюдались нежелательные реакции со стороны репродуктивных органов (например, атрофия влагалища или матки и изменение эстрального цикла у крыс, снижение массы простаты и яичек у крыс и собак, атрофия простаты у собак) при применении препарата в клинически значимых дозах, установленных на основании AUC. Фототоксичность Исследование фототоксичности, проведенное in vitro на фибробластах клеточной линии 3T3 мышей линии Balb/c, не выявило значимого потенциала фототоксичности для алпелисиба.

При применении алпелисиба во время еды Cmax в плазме крови и AUC увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз от 30 до 450 мг (0.1-1.5 от одобренной рекомендованной дозы). Медиана Tmax составляет от 2 до 4 ч, вне зависимости от дозы, времени или режима терапии. Среднее значение коэффициента накопления алпелисиба составляет 1.3-1.5, Css в плазме крови достигается в течение 3 дней при ежедневном применении. Кажущийся Vd алпелисиба в равновесном состоянии по расчетам составляет 114 л. Степень связывания с белками плазмы крови - 89% и не зависит от концентрации. Основным путем метаболизма препарата является амидный гидролиз под действием химических веществ и ферментов с образованием метаболита BZG791 совместно с небольшим вкладом изофермента CYP3A4. Т1/2 алпелисиба составляет 8-9 ч. Среднее прогнозируемое значение клиренса алпелисиба в случае его приема во время еды составляет 9.2 л/ч (21%). После однократного приема внутрь натощак радиоактивно меченого алпелисиба в дозе 400 мг 81% от введенной дозы обнаруживались в кале (36% в неизмененном виде, 32% в виде метаболита BZG791), 14% - в моче (2% в неизмененном виде, 7.1% - в виде метаболита BZG791). На долю метаболитов, образующихся при участии изофермента CYP3A4, и глюкуронидов приходилось приблизительно 12% и 15% от дозы соответственно.

В комбинации с фулвестрантом для лечения женщин в постменопаузе и мужчин с положительным по гормональным рецепторам (HR+), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2-) распространенным или метастатическим раком молочной железы с мутацией гена PIK3CA (PIK3CA+) с прогрессированием заболевания во время/после проведения режимов эндокринной терапии.

Внутрь, 1 раз в сутки, во время еды, примерно в одно и то же время. Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клинический эффект или до возникновения непереносимых токсических явлений.

Повышенная чувствительность к алпелисибу; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

Со стороны нервной системы: дисгевзия, головная боль. Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, диарея, тошнота, стоматит, рвота, боль в животе, диспепсия. Со стороны мочевыделительной системы: инфекции мочевыводящих путей. Со стороны кожи подкожно-жировой клетчатки: сыпь, алопеция, зуд, сухость кожи. Прочие: снижение массы тела, повышенная утомляемость, воспаление слизистых оболочек, периферические отеки, лихорадка, сухость слизистых оболочек. Со стороны результатов лабораторных исследований: лимфопения, снижение гемоглобина, удлинение АЧТВ, тромбоцитопения, гипергликемия, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, повышение активности ГГТ, АЛТ, липазы, гипокальциемия, гипогликемия, гипокалиемия, снижение уровня альбумина, гипомагниемия. К серьезным нежелательным реакциям, возникшим у пациенток, получавших алпелисиб в комбинации с фулвестрантом, относились гипергликемия, сыпь, диарея, острое поражение почек, боль в животе и анемия. У 4.2% пациенток, получавших алпелисиб и фулвестрант, был отмечен остеонекроз челюсти. Все пациентки, у которых возник острый некроз челюсти, в качестве предшествующих или сопутствующих препаратов получали бисфосфонаты или ингибиторы RANKL (лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа В). Наиболее частыми нежелательными реакциями, требовавшими окончательной отмены терапии алпелисибом, являлись гипергликемия, сыпь, диарея и повышенная утомляемость. Наиболее частыми нежелательными реакциями, требовавшими уменьшения дозы алпелисиба, являлись гипергликемия, сыпь, диарея, стоматит и воспаление слизистых оболочек.

Симптомы: сообщения о случаях передозировки алпелисиба в клинических исследованиях ограничены, максимальная доза составляла до 450 мг/сут. Нежелательные реакции, возникшие в случае передозировки, соответствовали изученному профилю безопасности. Лечение: в случае передозировки показана соответствующая симптоматическая терапия. Антидот к алпелисибу отсутствует.

Применение алпелисиба одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 может приводить к снижению концентрации алпелисиба в плазме крови и уменьшению его эффективности, поэтому следует избегать применения данной комбинации. При одновременном применении с ингибитором BCRP возможно увеличение концентрации алпелисиба в плазме крови и повышение риска его токсического действия. Следует избегать применения ингибиторов BCRP у пациентов, получающих терапию алпелисибом. При невозможности использовать альтернативные средства на фоне применения алпелисиба в комбинации с ингибиторами BCRP следует тщательно контролировать усиление нежелательных реакций. Применение алпелисиба одновременно с субстратами изофермента CYP2C9 (например, варфарином) может приводить к снижению концентрации таких препаратов в плазме крови, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациентов, получающих алпелисиб одновременно с субстратами изофермента CYP2C9, т.к. концентрации последних в плазме крови могут снижаться, приводя к уменьшению их эффективности. При одновременном применении блокатора гистаминовых H2-рецепторов ранитидина в комбинации с однократным приемом алпелисиба внутрь в дозе 300 мг отмечалось некоторое снижение биодоступности и системного воздействия алпелисиба. При приеме низкокалорийной пищи с низким содержанием жира AUCinf снижалась в среднем на 21%, а Cmax - на 36% при применении ранитидина. При приеме натощак эффект был более выраженным: отмечалось снижение AUCinf на 30%, Cmax - на 51% при применении ранитидина. Прием алпелисиба сразу после еды можно сочетать с препаратами, снижающими кислотность.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации.

Т.к. алпилисиб способен вызывать тошноту, рвоту и головную боль, при необходимости управления транспортными средствами и механизмами пациенту необходимо соблюдать осторожност

У пациентов, получавших алпелисиб в клинических исследованиях, отмечались выраженные реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции и анафилактический шок), которые проявляются одышкой, ощущением прилива крови к лицу, сыпью, лихорадкой или тахикардией. У пациентов с выраженными реакциями гиперчувствительности следует прекратить терапию алпелисибом и немедленно начать соответствующую терапию. У пациентов, получавших алпелисиб в клинических исследованиях, описаны тяжелые кожные реакции, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона и многоформная экссудативная эритема. При возникновении признаков тяжелых кожных реакций терапию алпелисибом следует прервать до выявления причины их развития, рекомендуется консультация дерматолога. При подтверждении наличия синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза или многоформной экссудативной эритемы терапию алпелисибом следует окончательно прекратить. У пациентов с тяжелыми кожными реакциями в анамнезе не следует возобновлять терапию алпелисибом. У пациентов, получающих алпелисиб, возможно развитие тяжелой гипергликемии, включая кетоацидоз. До начала применения алпелисиба следует определить концентрацию глюкозы в плазме натощак и уровень HbA1c, а также оптимизировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови. Пациентам с сахарным диабетом 2 типа может потребоваться более интенсивная гипогликемическая терапия. Необходимо тщательно контролировать состояния пациентов с сахарным диабетом. В зависимости от выраженности гипергликемии может потребоваться временная отмена алпелисиба, уменьшение его дозы или его окончательная отмена. У пациентов, получавших алпелисиб, было описано развитие пневмонита, в т.ч. случаи тяжелого пневмонита/острой интерстициальной болезни легких. У пациентов с неспецифическими проявлениями со стороны дыхательной системы, в частности, гипоксией, кашлем, одышкой или появлением интерстициальных инфильтратов по данным рентгенологических исследований, а также у пациентов, у которых были исключены инфекционные, опухолевые и другие причины в ходе обследования, следует рассмотреть возможность наличия неинфекционного пневмонита. У всех пациентов с подтвержденным пневмонитом следует прекратить терапию алпелисибом. У пациентов, получавших алпелисиб, отмечались случаи тяжелой диареи, включая обезвоживание и острое поражение почек. В зависимости от выраженности диареи может потребоваться временная отмена алпелисиба, уменьшение его дозы или его окончательная отмена.

ЛП-№(000328)-(РГ-RU)