Подборки
Акции и скидки
Эксклюзивно в Магнит Аптеке
T.A.B.
М Здоровье
Скидки на Велфарм
Аптечка ЖКТ
Печень
Для нервной системы
От гриппа и орви
Витамины и Бад
Ухо, горло, нос
Омега
Гастрит, язва
Для похудения
Аллергия
Для пищеварения
Укрепление вен и сосудов
От боли и воспаления
Ушибы и раны
Повреждения кожи
Для мышц и суставов
Для полости рта
Женское здоровье
Фитотерапия
Астма
Диабет
Для интимной гигиены
Лечение грибка
Для почек
От кашля
От насморка
Препараты магния
Расстройство кишечника
Мужское здоровье
Похмелье
Ленвима капсулы 10мг 30шт
118 198 ₽
Характеристики
- БрендЛенвима
- ПроизводительЭйсай Мануфэкчуринг Лимитед
- Отпуск из аптекипо рецепту
- Действующее веществоЛенватиниб
- Форма выпускаКапсулы
- Количество препарата в упаковке30
- Страна происхожденияКанада
- Срок годности47 мес.
- Артикул1000470182
Показания
Противопоказания
Способ применения
Инструкция
Капсулы размером №4, с крышечкой красно-оранжевого цвета и корпусом желтого цвета, с нанесенными черными чернилами знаком "Є" на крышечке и "LENV 10 mg" на корпусе, содержащие гранулы белого или почти белого цвета.
Lenvatinibum
Противоопухолевые средства; ингибиторы протеинкиназ; другие ингибиторы протеинкиназ
Противоопухолевое.
Ленватиниб является мультикиназным ингибитором, который показал антиангиогенную активность in vitro и in vivo, а также прямое торможение роста опухоли в моделях in vitro. Механизм действия Ленватиниб является ингибитором тирозинкиназных рецепторов, избирательно подавляющим киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) — VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4). Также ленватиниб оказывает ингибирующее воздействие на другие тирозинкиназные рецепторы, задействованные в проангиогенных и онкогенных механизмах, включая рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR1, 2, 3 и 4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα), а также тирозинкиназные рецепторы KIT и RET. Кроме того, ленватиниб показал избирательную прямую антипролиферативную активность в гепатоцеллюлярных клеточных линиях, зависящую от активирования FGFR-опосредованной передачи сигналов, что объясняется ингибированием FGFR-передачи ленватинибом. Комбинация ленватиниба и эверолимуса показала повышенную антиангиогенную и противоопухолевую активность в сравнении с монотерапией данными препаратами, что подтверждено снижением пролиферации эндотелиальных клеток человека, снижением формирования сосудистой сети опухоли и снижением VEGF-опосредованной передачи сигналов в сигнальных системах опухолевых клеток in vitro, а также уменьшением объема опухоли в ксенотрансплантатной модели человеческого рака почки у мышей. В сингенных опухолевых моделях у мышей ленватиниб уменьшал количество ассоциированных с опухолью макрофагов, увеличивал количество активированных цитотоксических Т-клеток и демонстрировал более высокую противоопухолевую активность в сочетании с моноклональными анти-PD-l антителами по сравнению с монотерапией данными препаратами. Взаимосвязь появления артериальной гипертензии на фоне лечения ленватинибом с особенностями его механизма действия отдельно не изучалась, но предположительно, развитие гипертензии связано с ингибированием рецептора VEGFR второго типа, VEGFR2, клеток эндотелия сосудов. Аналогично не изучалась взаимосвязь особенностей механизма действия ленватиниба с развитием протеинурии, предположительно, ее возникновение обусловлено ингибированием рецепторов VEGFR1 и VEGFR2 в подоцитах почечного клубочка. Механизм действия ленватиниба на гипотиреоз полностью не выяснен.
Фармакокинетические параметры ленватиниба изучались у здоровых взрослых людей, взрослых людей с печеночной недостаточностью, почечной недостаточностью и сóлидными опухолями. Всасывание Ленватиниб быстро всасывается после перорального приема: время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляет примерно 1–4 ч после приема. Прием пищи не оказывает влияние на степень всасывания, но замедляет скорость этого процесса. При приеме препарата с пищей здоровыми добровольцами достижение максимальной концентрации (Cmax) препарата в плазме крови замедлялось на 2 ч. Абсолютная биодоступность ленватиниба в организме человека не определена, однако данные исследования баланса масс позволяют предположить, что она составляет около 85%. Распределение В условиях in vitro ленватиниб продемонстрировал высокую степень связывания с белками плазмы крови человека, которая варьировала от 98 до 99% (0,3–30 мкг/мл мезилата). Препарат связывался преимущественно с альбумином и в незначительной степени — с альфа1-кислым гликопротеином и гамма-глобулином. Подобное связывание с белками плазмы (от 97 до 99%) без зависимости от концентраций ленватиниба (от 0,2 до 1,2 мкг/мл) наблюдалось в плазме при печеночной недостаточности, почечной недостаточности и у здоровых субъектов. Соотношение концентрации ленватиниба in vitro в цельной крови и в плазме варьировало от 0,589 до 0,608 (0,1–10 мкг/мл мезилата). Исследования in vitro показали, что ленватиниб является субстратом P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и не является субстратом белков-переносчиков органических анионов и катионов (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K) или белка-переносчика солей желчных кислот (BSEP). В цитозоле клеток печени человека ленватиниб не ингибировал активность альдегидоксидазы. У пациентов средний кажущийся объем распределения (Vz/F) первой дозы варьировался от 50,5 до 92 л и в целом был постоянным для доз от 3,2 до 32 мг. Аналогичный средний кажущийся объем распределения в устойчивом состоянии (Vz/Fss) также в целом был постоянным и составлял от 43,2 до 121 л. Метаболизм Изофермент CYP3A4 является преобладающей (>80%) изоформой цитохрома Р450, участвующей в P450-опосредованном метаболизме ленватиниба in vitro. In vivo индукторы и ингибиторы изофермента CYP3A4 оказывали минимальное воздействие на экспозицию ленватиниба (см. «Взаимодействие»). В микросомах клеток печени человека была обнаружена деметилированная форма ленватиниба (М2), которая представляет собой основной метаболит препарата. Метаболиты М2 и М3 (обнаруженные в каловых массах человека) образуются из ленватиниба и М2, соответственно, при участии альдегидоксидазы. По данным радиохроматографического исследования образцов плазмы крови, собранных за период до 24 ч после приема ленватиниба, неизмененный ленватиниб генерировал 97% радиоактивности, тогда как метаболит М2 — лишь 2,5%. Анализ площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-inf) показал, что радиоактивность ленватиниба составляла 60 и 64% от общей радиоактивности плазмы и цельной крови соответственно. Исследования баланса массы и экскреции ленватиниба показали, что препарат подвергается активному метаболизму в организме человека. Основные установленные пути метаболизма препарата у человека включают окисление, опосредуемое альдегидоксидазой, деметилирование при участии изофермента CYP3A4, конъюгацию с глутатионом с удалением о-арильной группы (хлорфенильного остатка) и комбинации этих механизмов с дальнейшей биотрансформацией (включая глюкуронирование, гидролиз глутатионовой группы, разрушение цистеинового остатка, а также внутримолекулярную перегруппировку конъюгатов цистеинилглицина и цистеина с последующей димеризацией). Данные пути метаболизма in vivo согласуются с результатами исследований in vitro с использованием биоматериалов человека. Выведение После достижения Cmax концентрация ленватиниба в плазме крови снижается биэкспоненциально. T1/2 ленватиниба в фазе элиминации составляет примерно 28 ч. После введения 6 пациентам с сóлидными опухолями радиоактивно меченного ленватиниба приблизительно 2/3 от введенной дозы выводилось через кишечник и 1/4 — через почки. Преобладающим метаболитом в экскретах являлся метаболит М2 (около 5% дозы), вторым по значимости являлся ленватиниб (~2,5% дозы).
Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ). Препарат Ленвима® показан к применению в монотерапии у взрослых пациентов с прогрессирующим местнораспространенным или метастатическим дифференцированным (папиллярным, фолликулярным, из клеток Гюртле) раком щитовидной железы, рефрактерным к терапии радиоактивным йодом; Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР). Препарат Ленвима® показан к применению в монотерапии у взрослых пациентов с прогрессирующим или неоперабельным гепатоцеллюлярным раком, ранее не получавших системной терапии; Почечно-клеточный рак (ПКР). Препарат Ленвима® показан к применению в комбинации с пембролизумабом в качестве 1-й линии терапии у взрослых пациентов с распространенным почечноклеточным раком. Препарат Ленвима® показан к применению в комбинации с эверолимусом у взрослых пациентов с распространенным почечноклеточным раком, после одного предшествующего курса таргетной терапии ингибиторами рецепторов фактора роста эндотелия сосудов; Рак эндометрия (РЭ). Препарат Ленвима® показан к применению в комбинации с пембролизумабом у взрослых пациентов с распространенным раком эндометрия в случае отсутствия высокой микросателлитной нестабильности (MSI-H) или нарушений системы репарации ДНК (dMMR) с прогрессированием заболевания после предшествующей системной терапии в любом режиме, которым не показано хирургическое лечение или лучевая терапия.
Лечение препаратом Ленвима® должно проводиться под контролем врача с опытом проведения противоопухолевой терапии. Медикаментозное лечение тошноты, рвоты и диареи должно быть начато до приостановки лечения или снижения дозы ленватиниба для уменьшения риска дегидратации и развития почечной недостаточности (см. «Особые указания»). Способы введения и применения Внутрь, примерно в одно и то же время, вне зависимости от приема пищи, 1 раз в сутки. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая водой. Капсулу не следует открывать, чтобы не подвергаться повторному воздействию ее содержимого. Также, если капсулу сложно проглотить, можно растворить ее целиком без раздавливания или раскрытия в стакане с примерно 25 мл воды или яблочного сока. Капсулу оставляют в жидкости примерно на 10 минут, затем аккуратно взбалтывают в течение не менее 3 минут для растворения оболочки капсулы. Полученную суспензию выпивают. После этого добавляют в стакан примерно такой же объем жидкости (25 мл), ополаскивают ею стакан и выпивают содержимое. Не растворять более одного препарата в стакане одновременно.
Гиперчувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата; Хронические заболевания почек в терминальной стадии; Беременность; Период грудного вскармливания; Возраст до 18 лет (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют). С осторожностью: артериальная гипертензия; факторы риска аневризм/аневризмы в анамнезе; нарушение функции печени и почек тяжелой степени; случаи артериальных тромбоэмболий у пациентов за полгода перед началом терапии ленватинибом; факторы, влияющие на удлинение интервала QT; пожилой возраст ≥75 лет; хроническая сердечная недостаточность (NYHA, II класс и выше); нестабильная стенокардия; инфаркт миокарда; аритмии с нестабильной гемодинамикой; инсульт за полгода перед началом терапии ленватинибом.
Профиль безопасности ленватиниба основан на объединенном анализе данных о безопасности у 1108 пациентов, получавших ленватиниб в рамках клинических исследований, включая 452 пациента с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, и 656 пациентов с другими онкологическими заболеваниями. Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду (≥30% случаев), включали артериальную гипертензию, диарею, снижение аппетита, снижение массы тела, повышенную утомляемость, тошноту, протеинурию, стоматит, рвоту, дисфонию, головную боль и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ЛПЭ). Большинство нежелательных реакций 3-й или 4-й степени тяжести развивались в течение первых 6 мес лечения, за исключением диареи, которая возникала на протяжении всего периода лечения, а также потери массы тела, которая нарастала с течением времени. Среди 452 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, нежелательные явления приводили к снижению дозы ленватиниба в 63,1% случаев и к полной отмене препарата — в 19,5% случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной снижения дозы, являлись артериальная гипертензия, протеинурия, диарея, повышенная утомляемость, синдром ЛПЭ, уменьшение массы тела и снижение аппетита. Наиболее частые нежелательные реакции, которые приводили к отмене ленватиниба, включали протеинурию, астению, артериальную гипертензию, инсульт, диарею и тромбоэмболию легочной артерии. Ниже приведены побочные реакции (по классификации MedDRA), выявленные у 452 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, в ходе клинических исследований. Частота возникновения определялась как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10) и нечасто (≥1/1000, <1/100). Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекция мочевыводящих путей; нечасто — перинеальный абсцесс. Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения (включая снижение числа тромбоцитов в крови); часто — лимфопения (включая снижения числа лимфоцитов в крови); нечасто — инфаркт селезенки. Со стороны эндокринной системы: часто — повышение уровня ТТГ в крови, гипотиреоз. Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита, снижение массы тела, гипокальциемия, гипокалиемия; часто — обезвоживание, гипомагниемия (включая снижение уровня магния в крови), гиперхолестеринемия (включая повышение уровня холестерина в крови). Нарушения психики: очень часто — бессонница. Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение, дисгевзия; часто — инсульт; нечасто — монопарез, преходящее нарушение мозгового кровообращения, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Со стороны сердца: часто — удлинение интервала QT, снижение фракции выброса, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда (включая острый инфаркт миокарда)1. Со стороны сосудов: очень часто — артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение дАД и кровяного давления), артериальная гипотензия, кровотечение (включая носовое кровотечение, кровохаркание, гематурию, кровоподтек, гематохезию, кровоточивость десен, петехии, легочное, ректальное кровотечение, присутствие крови в моче, гематому, вагинальное, конъюнктивальное, геморроидальное кровотечение, кровоизлияние во внутричерепную опухоль, гортанное кровотечение, экхимоз, повышение склонности к образованию кровоподтеков, кровотечение после проведения медицинских манипуляций, пурпуру, кожное кровоизлияние, разрыв аневризмы, артериальное кровотечение, глазное кровоизлияние, желудочное, гастродуоденальное, желудочно-кишечное кровотечение, рвоту с кровью, геморрагический инсульт, мелену, метроррагию, кровотечение из ногтевого ложа, плевральное, постменопаузное кровотечение, геморрагический проктит, гематому почки, кровотечение из селезенки, кровотечение у основания ногтей, субарахноидальное кровоизлияние, кровотечение из трахеи, кровотечение из тканей опухоли)1; часто — тромбоэмболия легочной артерии1. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — дисфония, кашель. Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, воспаление полости рта (включая афтозный стоматит, стоматит, глоссит, изъязвление полости рта, воспаление слизистых оболочек), боль в животе (включая дискомфорт в брюшной полости, боль в нижнем отделе живота, боль в верхнем отделе живота, болезненность живота при пальпации, дискомфорт в эпигастральной области), рвота, тошнота, боль в полости рта (включая глоссодинию, боль в орофарингеальной области), запор, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта; часто — фистула прямой кишки, метеоризм. Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТ, гипоальбуминемия, нарушение функции печени, повышение концентрации билирубина в крови; нечасто — повреждение клеток печени/гепатит (включая лекарственно-индуцированное поражение печени, стеатоз печени, холестатическое поражение печени). Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — синдром ЛПЭ, сыпь, алопеция; часто — гиперкератоз. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — боль в спине, артралгия, миалгия, боль в конечностях, костно-мышечная боль. Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — протеинурия; часто — эпизоды почечной недостаточности (включая острую преренальную недостаточность, почечную недостаточность, острую почечную недостаточность, некроз почечных канальцев)1, нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, астенический синдром, периферический отек; часто — чувство дискомфорта. 1Включая случаи с летальным исходом. Описание отдельных нежелательных реакций (см. также «Меры предосторожности») Артериальная гипертензия. В ходе основного клинического исследования артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение дАД и АД) была зарегистрирована у 72,8% пациентов, получавших ленватиниб, и у 16% пациентов из группы плацебо. Время до возникновения артериальной гипертензии у пациентов из группы ленватиниба составляло 16 дней. Артериальная гипертензия 3-й и более высоких степеней тяжести (включая один клинический случай 4-й степени тяжести) имела место у 44,4% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3,8% пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место уменьшение выраженности или исчезновение нежелательного явления после временной приостановки лечения ленватинибом (13% пациентов) или снижения дозы (13,4% пациентов). У 1,1% пациентов артериальная гипертензия явилась причиной полной отмены ленватиниба. Протеинурия. В ходе основного клинического исследования протеинурия была зарегистрирована у 33,7% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3,1% пациентов из группы плацебо. Среднее время до возникновения протеинурии составляло 6,7 нед. Протеинурия 3-й степени тяжести имела место у 10,7% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место уменьшение выраженности или исчезновение нежелательного явления после временной приостановки лечения ленватинибом (16,9% пациентов) или снижения дозы (10,7% пациентов). Протеинурия являлась причиной полной отмены ленватиниба у 0,8% пациентов. Гепатотоксическое действие. В ходе основного клинического исследования наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени включали гипоальбуминемию (9,6% пациентов из группы ленватиниба и 1,5% пациентов из группы плацебо), повышение активности ферментов печени — АЛТ (7,7% пациентов из группы ленватиниба и 0% пациентов из группы плацебо) и АСТ (6,9% пациентов из группы ленватиниба и 0% пациентов из группы плацебо), а также повышение концентрации билирубина в крови (1,9% пациентов из группы ленватиниба и 0% пациентов из группы плацебо). Медиана времени до возникновения нарушений со стороны печени у пациентов из группы ленватиниба составляла 12,1 дня. Нежелательные явления со стороны печени 3-й и более высоких степеней тяжести (включая один случай печеночной недостаточности 5-й степени тяжести) имели место у 5,4% пациентов, получавших ленватиниб, и у 0,8% пациентов, получавших плацебо. Нежелательные явления со стороны печени приводили к приостановке лечения у 4,6% пациентов, к снижению дозы ленватиниба — у 2,7% пациентов и к полной отмене лечения — у 0,4% пациентов. В результате анализа всей объединенной совокупности данных по безопасности ленватиниба в рамках клинических исследований (при участии 452 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, и 656 пациентов с другими видами злокачественных опухолей) было выявлено 3 (0,3%) случая печеночной недостаточности с летальным исходом. Один из них имел место у пациента с отсутствием метастазов в печени. У одного пациента без метастазов в печени также был диагностирован острый гепатит. Кровотечения. В ходе клинического исследования кровотечения были зарегистрированы у 34,9% пациентов, получавших ленватиниб, и у 18,3% пациентов из группы плацебо. Виды кровотечений, частота которых в группе ленватиниба была на >0,75% выше, чем в группе плацебо, включали: носовые кровотечения (11,9%), гематурию (6,5%), ушибы (4,6%), кровотечения из десен (2,3%), гематохезию (2,3%), кровотечения из прямой кишки (1,5%), гематомы (1,1%), геморроидальные кровотечения (1,1%), кровотечения из гортани (1,1%), петехии (1,1%) и кровоизлияние в опухоль головного мозга (0,8%). Время до первого эпизода кровотечения у пациентов из группы ленватиниба составляло 10,1 нед. При сравнении группы ленватиниба и группы плацебо не было выявлено отличий по частоте возникновения серьезных нежелательных явлений (3,4 и 3,8%), нежелательных явлений, потребовавших досрочного прекращения лечения (1,1 и 1,5%), а также нежелательных явлений, приведших к приостановке приема ленватиниба (3,4 и 3,8%) или к снижению его дозы (0,4 и 0%). В результате анализа всей объединенной совокупности данных по безопасности ленватиниба в рамках клинических исследований (при участии 452 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, и 656 пациентов с другими видами злокачественных опухолей) было выявлено 3 (0,3%) пациента с кровотечениями 4-й степени тяжести и 5 (0,5%) пациентов с кровотечениями 5-й степени тяжести, включая 3 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду (артериальное кровотечение, геморрагический инсульт и кровоизлияние в опухоль головного мозга) и 2 пациентов с другими онкологическими заболеваниями (кровохарканье и кровотечение из тканей опухоли). Гипокальциемия. В ходе клинического исследования гипокальциемия была зарегистрирована у 12,6% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. Медиана времени до первого обнаружения гипокальциемии у пациентов из группы ленватиниба составляла 11,1 нед. Гипокальциемия 3-й и 4-й степени тяжести имела место у 5% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев гипокальциемия устранялась в результате поддерживающего лечения, не приводя к необходимости приостановки лечения или снижения дозы ленватиниба (что имело место у 1,5 и у 1,1% пациентов соответственно). У одного пациента с гипокальциемией 4-й степени тяжести прием ленватиниба был отменен.
Симптомы: сообщалось о передозировке ленватиниба, включая разовый прием 144 мг, что в 6 раз превышает рекомендуемую суточную дозу. Эти случаи сопровождались возникновением нежелательных реакций, согласующихся с изученным профилем безопасности ленватиниба (например, возникновение почечной или сердечной недостаточности) либо протекали при отсутствии сообщений о нежелательных реакциях. Летальный случай в результате полиорганной недостаточности произошел у пациента, который получил внутрь однократную дозу ленватиниба 120 мг. Лечение: в случае подозреваемой передозировки необходимо прекратить прием ленватиниба и при необходимости начать соответствующую поддерживающую терапию. Специфический антидот при передозировке ленватиниба отсутствует. Ожидается, что в результате высокой степени связывания с белками плазмы ленватиниб не подвержен диализу.
Влияние других лекарственных препаратов на ленватиниб Ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A4, P-гликопротеина и BCRP. Ленватиниб может применяться вне зависимости от совместного приема ингибиторов изофермента CYP3A4, P-гликопротеина и BCRP. У здоровых добровольцев кетоконазол (400 мг в течение 18 дней) увеличивал AUC0–inf и AUC0–t ленватиниба (вводимого в виде однократной дозы на 5-й день) приблизительно на 15%, тогда как Cmax увеличивалась на 19%. Это подтверждается популяционным фармакокинетическим анализом, который показал, что ингибиторы изофермента CYP3A4 снижают Cl/F на 7,8%. Ленватиниб может применяться без коррекции дозы с индукторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, основываясь на исследовании, в котором здоровым добровольцам вводились многократные дозы рифампицина (600 мг в течение 21 дня) и однократная доза ленватиниба (24 мг на 15-й день). AUC0–inf и AUC0–t снижались примерно на 18%, в то время как Cmax не изменилась. Эффект индукции изоферментов CYP3A в отдельности оценивали путем сравнения параметров фармакокинетики ленватиниба после однократного или многократного приема рифампицина. Предсказано, что AUC и Cmax ленватиниба снижаются на 30 и 15% соответственно после сильной индукции в отсутствие острого ингибирования P-гликопротеина. Это подтверждается популяционным фармакокинетическим анализом, который показал, что индукторы изофермента CYP3A4 увеличивали Cl/F на 30%. Препараты, регулирующие кислотность желудочного сока. В популяционном фармакокинетическом анализе пациентов, получающих препарат ЛЕНВИМА® в дозе до 24 мг один раз в сутки, препараты, повышающие рН желудочного сока (блокаторы Н2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы, антациды), не оказывали существенного влияния на экспозицию ленватиниба. Другие химиотерапевтические препараты. Одновременное применение ленватиниба, карбоплатина и паклитаксела не сопровождалось значительными изменениями фармакокинетики какого-либо из трех препаратов. Кроме того, у пациентов с ПКР фармакокинетика ленватиниба не подвергалась значительному влиянию сопутствующего эверолимуса. Влияние ленватиниба на другие лекарственные препараты Субстраты изофермента CYP3A4. Клиническое исследование лекарственного взаимодействия у пациентов с онкологией показало, что концентрации мидазолама в плазме (чувствительный субстрат CYP3A4 и P-гликопротеина) не изменялись в присутствии ленватиниба. Кроме того, у пациентов с ПКР фармакокинетика эверолимуса не подвергалась значительному влиянию одновременного приема ленватиниба. Значительного лекарственного взаимодействия между ленватинибом и другими субстратами CYP3A4/P-гликопротеина не ожидается. Основываясь на моделировании на физиологически обоснованной фармакокинетической модели, разработанной для ленватиниба, значительного риска лекарственного взаимодействия между ленватинибом и мидазоламом (субстрат CYP3A4) или репаглинидом (субстрат CYP2C8) в дозе 24 мг ленватиниба не прогнозируется. Это также было подтверждено в клиническом исследовании, определяющем влияние ленватиниба на мидазолам у субъектов с распространенными сóлидными опухолями. Субстраты Р-гликопротеина и BCRP. Ленватиниб показал минимальную ингибирующую способность в отношении транспортной активности, опосредованной P-гликопротеином и BCRP. Аналогично не было обнаружено индукции экспрессии мРНК P-гликопротеина. Субстраты OAT, OCT, OATP, BSEP, MATE и альдегидоксидазы. Ленватиниб проявлял ингибирующую активность на переносчики органических анионов OAT1, OAT3, переносчики органических катионов OCT1, OCT2, белок-переносчик органических анионов OATP1B1 и помпу экспорта желчных солей (BSEP), но проявлял минимальную либо отсутствующую ингибирующую активность на OATP1B3 и белок множественной резистентности и выведения токсинов (MATE2-K). Ленватиниб слабо ингибирует MATE1. В цитозоле клеток печени человека ленватиниб не ингибирует активность альдегидоксидазы. Пероральные контрацептивы. В настоящее время неизвестно, может ли ленватиниб снизить эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам, использующим гормональные контрацептивы, следует добавить барьерный метод контрацепции
Женщины детородного возраста. Женщинам детородного возраста следует предохраняться от наступления беременности, используя эффективные методы контрацепции во время терапии препаратом ЛЕНВИМА® и на протяжении по меньшей мере одного месяца после завершения лечения. На настоящий момент неизвестно, снижает ли ленватиниб эффективность гормональной контрацепции, поэтому рекомендуется дополнительно использовать барьерные методы контрацепции. Применение при беременности. Данных о применении препарата ленватиниба у беременных женщин нет. Ленватиниб оказывал эмбриотоксический и тератогенный эффект при введении крысам и кроликам во время органогенеза при экспозициях ниже клинической (в зависимости от площади поверхности тела) в максимальной рекомендуемой дозе для женщин. Аномалии развития плода включали париетальный отек, криптофтальмию, аномальный хвост (крысы), ретроэзофагеальную подключичную артерию, сращивание ребер и позвоночные аномалии (кролики). Эти эмбриофетальные отклонения, вероятно, связаны с фармакологической активностью ленватиниба как антиангиогенного агента. Ленватиниб противопоказан во время беременности. Применение в период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли ленватиниб с грудным молоком человека. Ленватиниб и его метаболиты экскретируются с грудным молоком крыс. Из-за возможных неблагоприятных эффектов для младенца ленватиниб противопоказан при грудном вскармливании. Влияние на фертильность. Влияние ленватиниба на фертильность человека не изучено. Однако введение препарата крысам, собакам и обезьянам сопровождалось токсическим воздействием на яички и яичники. Специальных исследований оценки влияния на фертильность животных не проводилось. Однако при исследовании токсичности при многократном введении у животных наблюдались изменения в яичках и яичниках при экспозициях от 11 до 15 раз (крысы) или от 0,6 до 7 раз (обезьяны) от ожидаемого клинического воздействия (на основе AUC) при максимально переносимой дозе для человека. Эти изменения были обратимы в конце 4-недельного периода восстановления.
Исследования влияния ленватиниба на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Ленватиниб может вызывать такие нежелательные явления, как повышенная утомляемость и головокружение. Пациенты, у которых наблюдаются такие симптомы, должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с движущимися механизмами.
Артериальная гипертензия. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась артериальная гипертензия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения. Достаточный контроль показателей АД должен быть достигнут до начала лечения ленватинибом. Раннее выявление и эффективное лечение артериальной гипертензии имеет большое значение, чтобы свести к минимуму необходимость временной приостановки лечения ленватинибом или снижения дозы препарата. Обследование для выявления артериальной гипертензии должно проводиться через 1 нед после начала приема ленватиниба, в течение первых 2 мес лечения — каждые 2 нед, затем — ежемесячно. При необходимости для лечения артериальной гипертензии могут быть использованы рекомендации, приведенные ниже. При уровне сАД от 140 до 160 мм рт. ст. или дАД от 90 до 100 мм рт. ст. рекомендуется продолжать прием ленватиниба и назначить антигипертензивную терапию, если пациент ее не получает, или продолжать прием ленватиниба и повысить дозу применяемого антигипертензивного ЛС, либо назначить дополнительное лечение для нормализации АД. При уровне сАД более 160 мм рт. ст. или дАД более 100 мм рт. ст., несмотря на проведение оптимально выбранной антигипертензивной терапии, рекомендуется: - приостановить прием ленватиниба; - при снижении сАД до 150 мм рт. ст. и дАД до 95 мм рт. ст. и получении стабильной дозы антигипертензивного ЛС в течение не менее 48 ч может быть возобновлен прием ленватиниба в уменьшенной дозе. При угрожающих жизни осложнениях (злокачественная гипертензия, неврологические расстройства или гипертонический криз) пациент нуждается в неотложной медицинской помощи, применение левантиниба следует прекратить и начать соответствующее лечение. Протеинурия. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась протеинурия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения. У пациентов, получающих ленватиниб, необходимо проводить регулярное исследование мочи на наличие белка. При обнаружении в моче значительных количеств белка экспресс-методом (>2+) может потребоваться приостановка лечения ленватинибом, коррекция его дозы или полная отмена применения ленватиниба. Нарушение функции почек или почечная недостаточность. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалось нарушение функции почек, в т.ч. случаи почечной недостаточности (см. «Побочные действия»). Основным идентифицированным фактором риска нарушения функции почек являлась дегидратация и/или гиповолемия вследствие токсического воздействия на ЖКТ. Токсические проявления со стороны ЖКТ должны подвергаться активному лечению, что позволяет уменьшить риск нарушения функции почек или развития почечной недостаточности. Может потребоваться временная приостановка лечения ленватинибом, коррекция дозы или его полная отмена. Сердечная недостаточность. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась сердечная недостаточность (с частотой <1%), а также снижение фракции выброса левого желудочка (см. «Побочные действия»). Пациенты должны проходить обследование для выявления симптомов и клинических признаков декомпенсации функции сердца, наличие которых может потребовать временной приостановки лечения, коррекции дозы или полной отмены ленватиниба. Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии. У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (с частотой <1%). Данный синдром представляет собой неврологическое заболевание, клиническая картина которого может включать головную боль, судороги, летаргию, спутанность сознания, расстройство мыслительных способностей, бледность, нарушение зрения и другие неврологические симптомы. Возможна артериальная гипертензия от умеренной до тяжелой степени. Для подтверждения диагноза необходимо проведение МРТ. Должны быть приняты соответствующие меры для контроля показателей АД. У пациентов с симптомами и клиническими признаками синдрома обратимой задней энцефалопатии может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы или его полная отмена. Гепатотоксическое действие. Наиболее частые нежелательные реакции, связанные с гепатотоксическим действием препарата, включали повышение активности АЛТ, АСТ и концентрации билирубина в крови. У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали печеночную недостаточность и острый гепатит (с частотой <1%). В большинстве случаев печеночная недостаточность развивалась у пациентов с прогрессирующим метастатическим поражением печени. Исследование показателей функции печени должно проводиться до начала приема ленватиниба, в течение первых 2 мес лечения — каждые 2 нед, затем — ежемесячно на протяжении всего периода лечения. В случае возникновения признаков гепатотоксического действия может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы или его полная отмена. Кровотечение. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались случаи кровотечений. У некоторых пациентов с наличием метастазов в головном мозге регистрировались летальные внутричерепные кровоизлияния. В случае возникновения кровотечения может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы или его полная отмена. Тромбоэмболии артерий. У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали заболевания из группы тромбоэмболий артерий (ТЭА), в т.ч. цереброваскулярные расстройства, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда. Ленватиниб не исследовался у пациентов с ТЭА, перенесенными на протяжении предшествующих 6 мес. Гастроинтестинальная перфорация и образование фистул. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались случаи гастроинтестинальной перфорации или образования фистул. В большинстве случаев они наблюдались у пациентов с наличием факторов риска, к которым относились перенесенные хирургические операции или лучевая терапия. Может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы или его полная отмена. Удлинение интервала QТ. Влияние ленватиниба, применяемого в дозе 32 мг, на продолжительность интервала QT/QTc изучалось в рамках углубленного исследования данного эффекта у здоровых добровольцев. В ходе данного исследования ленватиниб не увеличивал продолжительность интервала QT. Удлинение интервала QT/QTc у пациентов, получавших ленватиниб, встречалось чаще, чем у пациентов, получавших плацебо. Мониторинг ЭКГ-показателей должен проводиться у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью или брадиаритмией, а также у пациентов, получающих ЛС с известной способностью удлинять интервал QT (включая антиаритмические препараты классов Iа и III). У всех пациентов следует осуществлять контроль и коррекцию баланса электролитов. Гипертензия. В исследовании 1 гипертензия отмечалась у 73% пациентов, получавших ленватиниб, и у 16% пациентов в группе плацебо (см. «Побочные действия»). Среднее время до наступления нового случая или обострения существующей гипертензии составило 16 дней в группе получавших ленватиниб. Гипертензия 3-й степени тяжести наблюдалась в 44% случаев по сравнению с 4% для плацебо, а гипертензия 4-й степени тяжести — менее чем в 1% случаев в группе получавших ленватиниб и 0% в группе плацебо. Следует контролировать АД перед началом лечения ленватинибом. Во время лечения проверку АД следует проводить через 1 нед после начала лечения, затем каждые 2 нед в течение первых 2 мес и далее не менее 1 раза в месяц. В случае гипертензии 3-й степени тяжести следует отказаться от терапии ленватинибом даже при оптимальной антигипертензивной терапии, при уменьшении степени тяжести до ≤2 можно возобновить лечение в уменьшенной дозе под контролем АД. При гипертензии в угрожающей жизни степени применение ленватиниба следует отменить. Дисфункция сердца. В исследовании 1 дисфункция сердца, определенная как снижение функции левого или правого желудочка, сердечная недостаточность или отек легкого, наблюдались у 7% пациентов, получавших ленватиниб (2% со степенью тяжести 3 и выше), и у 2% (без случаев ≥3-й степени тяжести) пациентов в группе плацебо. Основанием для данного заключения в большинстве таких случаев у пациентов, получавших ленватиниб (14 из 17), служило эхокардиографическое подтверждение уменьшения фракции выброса. У 6 из 261 пациента (2%), получавшего ленватиниб в исследовании 1, снижение фракции выброса составило >20% при эхокардиографическом измерении по сравнению с 0 пациентов, получавших плацебо. Следует контролировать клинические симптомы или признаки сердечной декомпенсации. Применение ленватиниба необходимо приостановить при развитии сердечной дисфункции 3-й степени тяжести до улучшения степени тяжести до 0-й или 1-й степени или восстановления исходного уровня сердечной функции. В зависимости от тяжести и продолжительности дисфункции сердца, следует либо уменьшить дозу ленватиниба, либо приостановить его применение. При сердечной дисфункции 4-й степени тяжести применение ленватиниба необходимо отменить. Артериальная тромбоэмболия. В исследовании 1 случаи артериальной трмбоэмболии наблюдались у 5% пациентов, получавших ленватиниб, и у 2% пациентов в группе плацебо. Частота случаев артериальной тромбоэмболии ≥3-й степени тяжести составила 3% в группе получавших ленватиниб и 1% в группе плацебо. Следует остановить применение ленватиниба после случая артериальной тромбоэмболии. Безопасность возобновления терапии ленватинибом после случая артериальной тромбоэмболии не установлена, и его применение не изучалось в отношении пациентов, перенесших случай артериальной тромбоэмболии в течение предшествующих 6 мес. Гепатотоксичность. У 1,4% пациентов в исследовании 1, получавших ленватиниб, отмечалось повышение уровня АЛТ и у 5% пациентов — увеличение уровня АЛТ до ≥3-й степени тяжести. Ни у одного пациента из группы плацебо случаи повышения АЛТ или АСТ ≥3-й степени тяжести не отмечены. В ходе клинических исследований с участием 1108 пациентов, получавших ленватиниб, случаи печеночной недостаточности (включая летальные) зарегистрированы у 3 пациентов, острый гепатит был отмечен у 1 пациента. Перед назначением ленватиниба следует проверить функцию печени, затем в ходе лечения ее необходимо проверять каждые 2 нед в течение первых 2 мес и далее по крайней мере 1 раз в месяц в течение всего времени лечения. Следует приостановить применение ленватиниба у пациентов с развившимся нарушением функции печени ≥3-й степени тяжести до разрешения случая до степени тяжести 0–1 от исходного уровня. В зависимости от тяжести и продолжительности реакции гепатотоксичности, следует возобновить применение в уменьшенной дозе или остановить лечение. При печеночной недостаточности лечение ленватинибом следует отменить. Протеинурия. Наблюдалась у 34% пациентов, получавших ленватиниб в исследовании 1, и у 3% пациентов в группе плацебо (см. «Побочные действия»). Случаи протеинурии 3-й степени тяжести отмечены у 11% пациентов, получавших ленватиниб, по сравнению с 0% в группе плацебо. Перед началом лечения следует измерить содержание белка в моче и затем в ходе лечения периодически проверять его. Если по результатам экспресс-анализа протеинурия превысит уровень ≥2+, следует оценить белок мочи за 24-часовой период. Необходимо отменить применение ленватиниба при протеинурии ≥2 г/24 ч и возобновить лечение в уменьшенной дозе при уровне протеинурии <2 г/24 ч. При нефротическом синдроме лечение следует отменить. Повреждение и нарушение функции почек. Нарушение функции почек в исследовании 1 отмечалось у 14% пациентов, получавших ленватиниб, по сравнению с 2% пациентов из группы плацебо. Случаи нарушения функции почек ≥3-й степени тяжести наблюдались у 3% пациентов из группы получавших ленватиниб и у 1% пациентов из групы плацебо. Основным фактором риска тяжелой почечной недостаточности у пациентов, получавших ленватиниб, была дегидратация/гиповолемия, вызванная диареей и рвотой. Следует приостановить применение ленватиниба у пациентов с развившимся нарушением функции почек 3-й или 4-й степени тяжести до разрешения случая до степени тяжести 0–1 от исходного уровня. В зависимости от тяжести и продолжительности нарушения функции почек, следует возобновить применение в уменьшенной дозе или прекратить лечение. Перфорация ЖКТ и образование фистул. Такие случаи зарегистрированы в ходе проведения исследования 1 с частотой 2% у пациентов, получавших ленватиниб, и 0,8% — в группе плацебо. Необходимо прекратить лечение ленватинибом у пациентов с развившейся перфорацией ЖКТ или образованием фистул, угрожающих жизни. Удлинение интервала QT. В исследовании 1 удлинение интервала QT/QTc отмечалось у 9% пациентов, получавших ленватиниб, и у 2% пациентов из группы плацебо. Частота случаев удлинения интервала QT ≥3-й степени тяжести составила 2% в группе получавших ленватиниб и 0% в группе плацебо. Следует проводить ЭКГ-мониторинг у пациентов с врожденным синдромом удлинения интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией или у пациентов, принимающих ЛС с известной способностью вызывать удлинение интервала QT, включая антиаритмические ЛС Ia и III класса. Необходимо осуществлять контроль и корректировку электролитного баланса у всех пациентов. При удлинении интервала QT ≥3-й степени тяжести лечение ленватинибом следует приостановить. После разрешения случая до 0-й или 1-й степени тяжести или исходного уровня лечение можно продолжить в уменьшенной дозе. Гипокальциемия. Гипокальциемия ≥3-й степени тяжести отмечалась у 1,9% пациентов, получавших ленватиниб в исследовании 1, по сравнению с 2% пациентов в группе плацебо. В большинстве случаев гипокальциемия поддавалась регулированию применением дополнительных источников кальция и прерыванием лечения/уменьшением дозы (см. «Побочные действия»). Необходимо по крайней мере ежемесячно контролировать уровень кальция в крови и по необходимости проводить заместительную терапию во время лечения ленватинибом. В зависимости от степени тяжести, наличия изменений на ЭКГ и продолжительности гипокальциемии следует предусмотреть перерыв в лечении или изменение дозы ленватиниба. Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии. В ходе клинических исследований, в которых 1108 пациентов получали ленватиниб, отмечено 3 случая синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, подтвержденной МРТ. Необходимо прекратить лечение до полного разрешения этого синдрома. По разрешении синдрома, в зависимости от тяжести и продолжительности неврологических симптомов, следует продолжить лечение в уменьшенной дозе или отменить его. Кровотечение. Случаи кровотечения возникали у 35% пациентов, получавших ленватиниб, и у 18% пациентов в группе плацебо. В то же время частота случаев кровотечения 3–5-й степени тяжести была схожей в наблюдаемых группах — 2 и 3% соответственно. Наиболее часто отмечалось носовое кровотечение (11% случаев со степенью тяжести 1 и 1% — со степенью тяжести 2). Отмена терапии вследствие кровотечения потребовалась у 1% пациентов, получавших ленватиниб. В клинических испытаниях ленватиниба и постмаркетинговых наблюдениях отмечались тяжелые кровотечения, связанные с опухолью, включая летальные геморрагические случаи. В ходе клинических исследований с участием 1108 пациентов, получавших ленватиниб, геморрагия со степенью тяжести ≥3 наблюдалась у 2% пациентов. В исследовании 1 отмечен 1 случай смертельного интракраниального кровотечения среди 16 пациентов, получавших ленватиниб и изначально имевших метастазы в ЦНС. Ввиду потенциального риска тяжелого кровотечения, связанного с уменьшением/некрозом опухоли, перед началом лечения ленватинибом следует принимать во внимание степень инвазии/инфильтрации опухоли в крупные кровеносные сосуды (например сонная артерия). При развитии кровотечения 3-й степени тяжести следует прекратить применение ленватиниба до разрешения ситуации до степени тяжести 0–1. В зависимости от тяжести и продолжительности кровотечения, применение ленватиниба может быть прекращено. Необходимо отменить лечение ленватинибом у пациентов с кровотечением 4-й степени тяжести. Ослабление супрессии ТТГ. Ленватиниб ослабляет супрессию экзогенного ТТГ. 88% всех пациентов, участвовавших в исследовании 1, имели исходный уровень ТТГ ≤0,5 мЕД/л. Увеличение уровня ТТГ >0,5 мЕД/л среди пациентов с нормальным исходным уровнем ТТГ наблюдалось у 57% пациентов, получавших ленватиниб, по сравнению с 14% пациентов, получавших плацебо. Необходимо ежемесячно контролировать уровень ТТГ и при необходимости корректировать заместительную терапию у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду.
ЛП-003398
Описание лекарственной формы
Действующее вещество (лат)
Фармакотерапевтическая группа
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Фармакокинетика
Показания препарата
Способ применения
Противопоказания
Побочные действия
Передозировка
Лекарственное взаимодействие
Применение при беременности/кормлении грудью
Влияние на способность управлять ТС и механизмами
Особые указания
Регистрационный номер