Ривароксабан-Вертекс таблетки покрытые пленочной оболочкой 20мг 28шт

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой красно-коричневого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Rivaroxabanum

Антитромботические средства; прямые ингибиторы фактора Ха

Ингибирующее фактор Ха, антикоагулянтное.

Селективный прямой ингибитор фактора Ха для приема внутрь. Активация фактора Х с образованием фактора Ха через собственные и внешние пути играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и характеризуется высокой корреляцией с концентрацией в плазме крови при анализе с помощью комплекта Neoplastin (при использовании других реактивов результаты будут отличаться). Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest, однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.

После приема внутрь ривароксабан быстро всасывается, абсолютная биодоступность высокая и составляет 80–100%. Cmax в плазме достигается через 2-4 ч. Прием пищи не влияет на AUC и Cmax ривароксабана. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (коэффициент вариабельности) составляет 30-40%, за исключением дня проведения и следующего дня после операции, когда изменчивость является высокой (70%). Связывание с белками плазмы, преимущественно с альбумином, составляет 92–95%. Vd составляет около 50 л. Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 дозы), причем половина из них выводится почками, а другая половина – с калом. 1/3 применяемой дозы подвергается прямой экскреции почками в виде неизмененного вещества, как полагают, преимущественно путем активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана происходит при участии изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также ферменты, независимых от системы цитохрома Р450. Основными участником биотрансформации является морфолиновая группа, подвергающаяся окислительному разложению, и амидные группы, подвергающиеся гидролизу. По данным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и BCR-P (белка резистентности к раку молочной железы). Неизмененный ривароксабан является наиболее значимым соединением в плазме крови человека, активные циркулирующие метаболиты в плазме крови не выявлены. Системный клиренс ривароксабана составляет около 10 л/ч. Конечный T1/2 у пациентов молодого возраста составляет 5-9, у пациентов пожилого возраста - 11-13 ч. У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у пациентов молодого возраста, среднее значение AUC приблизительно в 1.5 раза превышает соответствующие значения у пациентов молодого возраста, в основном вследствие сниженного общего и почечного клиренса. У пациентов лиц с легким (КК ≤80–50 мл/мин), среднетяжелым (КК ≤50–30 мл/мин) или тяжелым (КК ≤30–15 мл/мин) нарушением функции почек значения AUC были в 1.4, 1.5 и 1.6 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Соответствующее повышение фармакодинамического эффекта было более выраженным.

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, подвергающихся большим ортопедическим оперативным вмешательствам на нижних конечностях.

Индивидуальный, в зависимости от показаний. Следует соблюдать соответствие используемой лекарственной формы показаниям к применению.

Повышенная чувствительность к Ривароксабану; клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепные кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения); повреждение или состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения, например, имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, операции на головном, спинном мозге или глазах, внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или патология сосудов головного или спинного мозга; сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (в т.ч. эноксапарин, далтепарину), производными гепарина (в т.ч. фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (в т.ч. варфарин, апиксабан, дабигатран), кроме случаев перехода с или на Ривароксабан или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера; заболевания печени, протекающие с коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени (классы B и C по шкале Чайлд-Пью); тяжелая степень нарушения функции почек (КК <15 мл/мин); беременность, период грудного вскармливания; дети подростки до 18 лет с массой тела менее 30 кг - для дозы 15 мг, дети подростки до 18 лет с массой тела менее 50 кг - для дозы 20 мг.

Учитывая фармакологический механизм действия, применение ривароксабана может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любого органа или ткани, что может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможность летального исхода) будут отличаться в зависимости от локализации и степени тяжести или продолжительности кровотечения. Риск кровотечений может повышаться в определенных групп пациентов, например пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или у пациентов, принимающих препараты, оказывающие влияние на гемостаз. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, астенией, бледностью, головокружением, головной болью или отеком неясной этиологии. Поэтому при оценке состояния пациента, получающего антикоагулянты, необходимо оценить вероятность возникновения кровотечения. Со стороны кровеносной и лимфатической системы: часто - анемия; иногда - тромбоцитемия. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - послепроцедурные кровоизлияния (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны; иногда - тахикардия, артериальная гипотензия (включая гипотензию при проведении процедур), кровоизлияние (включая гематомы и редкие случаи кровоизлияний в мышцы), желудочно-кишечные геморрагии (включая гематемезис, кровоточивость десен, кровотечение из прямой кишки, гематурию, кровянистые выделения из половых путей, носовые кровотечения). Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; редко - запор, диарея, боль в области брюшной полости, чувство дискомфорта в желудке, диспептические явления, сухость во рту, рвота; редко - нарушение функции печени. Прочие: иногда - локализованный или периферический отек, утомляемость, слабость, астения, лихорадка. Аллергические реакции: иногда - крапивница (включая случаи генерализованной крапивницы); редко - аллергический дерматит. Со стороны ЦНС: иногда - головокружение, головная боль, синкопальные состояния. Со стороны костно-мышечной системы: иногда - боль в конечностях. Дерматологические реакции: иногда - зуд (включая случаи генерализованного зуда), высыпания на коже. Со стороны мочевыделительной системы: иногда - почечная недостаточность (повышение в крови уровня креатинина, мочевины). Со стороны лабораторных исследований: часто - повышение уровня ЛДГ, повышение уровня ААТ и ААТ; иногда - повышение уровней липазы, амилазы, билирубина крови, уровня ЩФ; редко - повышение уровня конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении печеночных трансаминаз или без него).

Симптомы: передозировка ривароксабана может привести к кровотечению. Лечение: следует прекратить прием ривароксабана и начать соответствующую терапию, если возникают кровотечения, связанные с передозировкой. Системная экспозиция ривароксабана не увеличивается далее при однократных дозах >50 мг из-за ограниченной абсорбции. Можно рассмотреть возможность использования активированного угля для уменьшения абсорбции в случае передозировки ривароксабана. Из-за высокого связывания с белками плазмы ривароксабан не удаляется с помощью диализа (см. «Меры предосторожности»). Частичное изменение лабораторных показателей антикоагуляции может быть достигнуто при применении продуктов плазмы. Имеется фактор, реверсирующий анти-Ха-факторную активность ривароксабана.

Исследования in vitro показывают, что ривароксабан не ингибирует основные изоферменты цитохрома P450 — CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2J2 и CYP3A и не индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 или CYP3A. Данные in vitro также указывают на низкую возможность ингибирования ривароксабаном переносчиков P-gp и АТФ-связывающего кассетного транспортера G2 (ABCG2, ATP-binding cassette sub-family G member 2). Общие свойства ингибирования и индукции Ривароксабан — субстрат изоферментов CYP3A4/5, CYP2J2 и транспортеров P-gp и ABCG2. Комбинированные ингибиторы P-gp и сильные ингибиторы CYP3A увеличивают экспозицию ривароксабана и могут увеличивать риск развития кровотечения. Комбинированные индукторы P-gp и сильные индукторы CYP3A снижают экспозицию ривароксабана и могут повышать риск развития тромбоэмболических событий. ЛС, ингибирующие изоферменты CYP3A цитохрома P450 и системы транспорта ЛС Взаимодействие с комбинированными ингибиторами P-gp и сильными ингибиторами CYP3A. Следует избегать сочетанного применения ривароксабана с известными комбинированными ингибиторами P-gp и сильными ингибиторами CYP3A (например, кетоконазол и ритонавир) (см. «Меры предосторожности»). Хотя кларитромицин является комбинированным ингибитором P-gp и сильным ингибитором CYP3A, фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что каких-либо мер предосторожности при сочетанном применении с ривароксабаном не требуется, поскольку маловероятно, что изменение экспозиции повлияет на риск развития кровотечения. Взаимодействие с комбинированными ингибиторами P-gp и умеренными ингибиторами CYP3A у пациентов с нарушением функции почек. Ривароксабан не следует использовать у пациентов с Cl креатинина от 15 до <80 мл/мин, которые одновременно получают комбинированные ингибиторы P-gp и умеренные ингибиторы CYP3A (например, эритромицин), если возможная польза не оправдывает потенциальный риск (см. «Меры предосторожности»). ЛС, индуцирующие изоферменты CYP3A цитохрома P450 и системы транспорта ЛС Следует избегать сочетанного использования ривароксабана с ЛС, сочетающими свойства индуктора P-gp и сильного индуктора CYP3A (например, карбамазепин, фенитоин, рифампицин, зверобой) (см. «Меры предосторожности»). Антикоагулянты и НПВС/ацетилсалициловая кислота Одновременное применение эноксапарина натрия, варфарина, ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и постоянное использование НПВС может увеличить риск развития кровотечения. Следует избегать одновременного применения ривароксабана с другими антикоагулянтами из-за повышенного риска развития кровотечения, если только польза не превышает риск. Необходимо незамедлительно оценить любые признаки или симптомы кровопотери, если пациенты одновременно получают ацетилсалициловую кислоту, другие ингибиторы агрегации тромбоцитов или НПВС (см. «Меры предосторожности»). Антикоагулянты. В исследовании взаимодействия однократные дозы эноксапарина натрия (40 мг п/к) и ривароксабана (10 мг), применяемых одновременно, приводили к аддитивному влиянию на антифактор-Ха-активность. В другом исследовании однократные дозы варфарина (15 мг) и ривароксабана (5 мг) приводили к аддитивному влиянию на ингибирование фактора Ха и ПВ. Ни эноксапарин натрия, ни варфарин не влияли на фармакокинетику ривароксабана. НПВС/ацетилсалициловая кислота. В исследовании сопутствующий прием ацетилсалициловой кислоты (почти исключительно в дозе 100 мг или меньше) во время двойной слепой фазы был идентифицирован как независимый фактор риска большого кровотечения. Известно, что НПВС увеличивают риск развития кровотечения и этот риск может увеличиваться при одновременном применении НПВС с ривароксабаном. Ни напроксен, ни ацетилсалициловая кислота не влияли на фармакокинетику ривароксабана. Клопидогрел В двух исследованиях взаимодействия, в которых клопидогрел (ударная доза 300 мг с последующей поддерживающей ежедневной дозой 75 мг) и ривароксабан (однократная доза 15 мг) применяли сочетанно у здоровых добровольцев. В этих исследованиях увеличение времени кровотечения до 45 мин наблюдалось примерно у 45 и 30% испытуемых соответственно. Изменение времени кровотечения примерно вдвое превышало максимальное увеличение, наблюдаемое при применении каждого ЛС отдельно. Фармакокинетика каждого из ЛС не изменялась. Взаимодействие ривароксабана с ЛС, которые ингибируют изоферменты CYP3A цитохрома P450 и системы транспорта ЛС В фармакокинетическом исследовании ривароксабан применяли в однократной дозе у субъектов с нарушением функции почек легкой (Cl креатинина от 50 до 79 мл/мин) или умеренной (Cl креатинина от 30 до 49 мл/мин) степени, получавшим многократные дозы эритромицина (комбинированный ингибитор P-gp и умеренный ингибитор CYP3A). В сравнении с ривароксабаном, применяемым отдельно у субъектов с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин), у субъектов с легким и умеренным нарушением функции почек, одновременно получавшим эритромицин, отмечалось увеличение AUCinf на 76 и 99% и Cmax на 56 и 64% соответственно. Также наблюдались аналогичные тенденции в фармакодинамических эффектах.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

При одновременном применении ривароксабана и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и таким образом значительно увеличить AUC ривароксабана. Сочетанное применение ривароксабана и противогрибкового препарата азолового ряда кетоконазола (400 мг 1 раз/сут), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и P-гликопротеина, приводило к 2.6-кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1.7-кратному повышению средней Cmax ривароксабана, что сопровождается значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата. При одновременном применении ривароксабана и ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавира (600 мг 2 раза/сут), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и P-гликопротеина, приводило к 2.5-кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1.6-кратному повышению средней Cmax ривароксабана, что сопровождается значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата. В связи с этим необходимо с осторожностью применять ривароксабан при лечении пациентов, одновременно получающих системные азоловые противогрибковые препараты или ингибиторы ВИЧ-протеазы. Кларитромицин (500 мг 2 раза/сут), являющийся мощным ингибитором CYP3A4 и средней интенсивности ингибитором P-гликопротеина, вызывал 1.5-кратное увеличение средних значений AUC и 1.4-кратное повышение Cmax ривароксабана. Это увеличение AUC и повышение Cmax колеблется в пределах нормы и считается клинически незначимым. Эритромицин (500 мг 3 раза/сут), умеренно ингибирующий изофермент CYP3A4 и P-гликопротеин, вызывал 1.3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и Cmax ривароксабана. Это увеличение AUC и повышение Cmax колеблется в пределах нормы и считается клинически значимым. Одновременное назначение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильнодействующим индуктором CYP3A4 и P-гликопротеина, приводило к приблизительно 50% уменьшению средней AUC ривароксабана и параллельному снижению его фармакодинамических эффектов. Сочетанное применение ривароксабана с другими сильнодействующими индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Снижение концентрации ривароксабана в плазме крови считается клинически незначимым. После комбинированного применения эноксапарина (в однократной дозе 40 мг) и ривароксабана (в однократной дозе 10 мг) наблюдался аддитивный эффект относительно активности анти-фактора Ха, что не сопровождается дополнительными эффектами относительно показателей свертывания крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана. Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном и клопидогрелом (ударная доза 300 мг со следующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но в подгруппе пациентов выявлено клинически значимое увеличение времени кровотечения, которое не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора. После одновременного назначения ривароксабана и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

Не рекомендуется применение ривароксабана у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК ≤15 мл/мин). C осторожностью следует применять ривароксабан при лечении пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30–49 мл/мин), получающих сопутствующую терапию препаратами, которые способны вызывать повышение концентрации ривароксабана в плазме крови, а также у пациентов с КК ≤15-30 мл/мин. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени концентрация ривароксабана в плазме крови может быть существенно повышена, что может привести к повышенному риску кровотечения. Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени с повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующую системную терапию противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами ВИЧ-протеазы, после начала лечения должны находиться под строгим наблюдением с целью своевременного выявления геморрагических осложнений. Такой контроль может включать регулярное физикальное обследование пациента, тщательное наблюдение за отделяемым из дренажа хирургической раны и периодическое определение уровня гемоглобина. С осторожностью следует применять ривароксабан при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в т.ч. если имеются врожденные или приобретенные заболевания, приводящие к кровотечениям; неконтролируемая АГ тяжелой степени; пептическая язва ЖКТ в фазе обострения; недавно перенесенная пептическая язва ЖКТ; сосудистая ретинопатия; недавно перенесенное внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние; интраспинальная или интрацеребральная сосудистая патология; недавно перенесенное нейрохирургическое (операция на головном, спинном мозге) или офтальмологическое вмешательство. Необходима осторожность при назначении ривароксабана пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например НПВС, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антитромботические средства. При необходимости применения у детей по показаниям и в соответствующей лекарственной форме следует тщательно оценивать риск кровотечения перед и во время лечения ривароксабаном.

ЛП-№(006919)-(РГ-RU)