Кивекса таблетки 600мг + 300мг 30шт

Абакавир и ламивудин относятся к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) и являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Абакавир и ламивудин последовательно метаболизируются под действием внутриклеточных киназ до соответствующих трифосфатов (ТФ), которые выступают в качестве активных метаболитов. Ламивудин-ТФ и карбовир-ТФ (активный трифосфат абакавира) выступают в качестве субстрата и являются конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ. Их основное противовирусное действие заключается в способности встраиваться в форме монофосфата в цепь вирусной ДНК, приводя к ее обрыву. Трифосфаты абакавира и ламивудина проявляют значительно меньшее сродство к ДНК-полимеразам клетки-хозяина. В исследовании с участием 20 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших абакавир в дозе 300 мг два раза в сутки и один раз в дозе 300 мг за 24 часа до взятия образца для проведения анализа, среднее геометрическое конечного внутриклеточного периода полувыведения карбовира-ТФ в равновесном состоянии составило 20,6 ч. При этом среднее геометрическое периода полувыведения абакавира из плазмы крови в данном исследовании составило 2,6 ч. Равновесные фармакокинетические показатели абакавира при применении в дозе 600 мг один раз в сутки сравнивали с таковыми при применении абакавира в дозе 300 мг два раза в сутки в перекрестном клиническом исследовании с участием 27 ВИЧ-инфицированных пациентов. Внутриклеточное содержание карбовира-ТФ в мононуклеарах периферической крови было выше при применении абакавира в дозе 600 мг один раз в сутки по сравнению с применением абакавира в дозе 300 мг два раза в сутки (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» в равновесном состоянии за 24 ч (AUC24,ss) выше на 32%, максимальная суточная концентрация в равновесном состоянии (Cmax24,ss) выше на 99% и остаточная концентрация выше на 18%). У пациентов, принимавших ламивудин в дозе 300 мг один раз в сутки, конечный внутриклеточный период полувыведения ламивудина-ТФ увеличился до 16-19 ч по сравнению с периодом полувыведения ламивудина из плазмы крови 5-7 ч. Перекрестное исследование равновесных показателей фармакокинетики ламивудина, принимаемого в дозе 300 мг один раз в сутки в течение 7 дней, по сравнению с применением ламивудина в дозе 150 мг два раза в сутки в течение 7 дней, проведенное с участием 60 здоровых добровольцев, показало, что значения AUC24,ss и Cmax24,ss для внутриклеточной концентрации ламивудина-ТФ в мононуклеарах периферической крови были одинаковы, однако остаточная концентрация при применении ламивудина в дозе 300 мг один раз в сутки была ниже, чем при применении ламивудина в дозе 150 мг два раза в сутки. Межсубъектная вариабельность концентрации ламивудина-ТФ внутри клетки была выше, чем вариабельность остаточной концентрации ламивудина в плазме крови. Эти данные подтверждают возможность применения 300 мг ламивудина и 600 мг абакавира один раз в сутки для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов. Эффективность и безопасность данной комбинации при приеме один раз в сутки была также подтверждена и в ходе базового клинического исследования CNA30021. Фармакодинамические эффекты Не отмечалось антагонизма противовирусной активности абакавира в культуре клеток при сочетании последнего с НИОТ диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром, залцитабином или зидовудином, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) невирапином или ингибитором протеазы (ИП) ампренавиром. Не отмечалось антагонистических эффектов in vitro при одновременном применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин). Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, расположенном близко к активному центру вирусной ОТ. Данный вариант мутации наблюдается как в условиях in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которым проводилась антиретровирусная терапия, включающая ламивудин. При мутации в кодоне M184V значительно снижается чувствительность к ламивудину и существенно уменьшается способность вируса к репликации in vitro. В исследованиях in vitro установлено, что резистентные к зидовудину штаммы вируса могут становиться восприимчивыми к его действию, если у этих штаммов одновременно разовьется резистентность к ламивудину. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не определено. Абакавир-резистентные штаммы ВИЧ-1 были выделены в условиях in vitro. Эти штаммы характеризуются определенными генотипическими изменениями в кодонах ОТ (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). Устойчивость ВИЧ к абакавиру in vitro и in vivo формируется относительно медленно; для клинически значимого увеличения IC50 (ингибирующая концентрация в отношении 50% штаммов) в 8 раз относительно «дикого» штамма вируса требуются множественные мутации вирусного генома. Резистентные к абакавиру штаммы также могут характеризоваться пониженной чувствительностью к ламивудину, залцитабину, тенофовиру, эмтрицитабину и/или диданозину, однако сохраняют чувствительность к зидовудину и ставудину. Развитие перекрестной резистентности между абакавиром или ламивудином и антиретровирусными препаратами других классов (например, ИП и ННИОТ) маловероятно. Штаммы ВИЧ со сниженной чувствительностью к абакавиру были выделены у больных с неконтролируемой репликацией вируса, у которых предшествующее лечение другими НИОТ было неэффективно. Маловероятно, что клинические штаммы вируса, имеющие три или более мутации, связанные с резистентностью к НИОТ, будут чувствительны к абакавиру. Перекрестная резистентность, обусловленная M184V мутацией ОТ, ограничена антиретровирусными препаратами класса нуклеозидных ингибиторов. Зидовудин, ставудин, абакавир и тенофовир сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении ламивудин- резистентных штаммов ВИЧ-1, несущих только M184V мутацию.

Препарат Кивекса в форме таблеток биоэквивалентен абакавиру и ламивудину, применяемым в качестве монопрепаратов. Это подтверждено данными сравнительного исследования биоэквивалентности, в ходе которого здоровые добровольцы (п=30) однократно принимали: препарат Кивекса (натощак) или 2 таблетки по 300 мг абакавира и 2 таблетки по 150 мг ламивудина (натощак), или препарат Кивекса после приема пищи, содержащей большое количество жиров. При приеме натощак не было выявлено значимых различий в степени всасывания (площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC)) и максимальной концентрацией (Сmах) каждого из компонентов. Также не было выявлено клинически значимых изменений фармакокинетических параметров в связи с приемом препарата Кивекса натощак или вместе с пищей. Эти данные свидетельствуют о том, что препарат можно принимать независимо от приема пищи. Фармакокинетические свойства ламивудина и абакавира описаны ниже. Всасывание Абакавир и ламивудин быстро и хорошо всасываются после перорального приема. Абсолютная биодоступность абакавира и ламивудина у взрослых при пероральном приеме составляет 83 % и 80-85 %, соответственно. Среднее время до достижения максимальной концентрации в сыворотке (tmax) составляет около 1,5 ч и 1.0 ч для абакавира и ламивудина, соответственно. После однократного перорального приема 600 мг абакавира средняя Сmах составляет 4,26 мкг/мл, а средняя AUCss- 11,95 мкгч/мл. После многократного перорального приема ламивудина 300 мг 1 раз в сутки в течение семи дней средняя равновесная Сmах составляет 2,04 мкг/мл, а средняя AUC24 - 8.87 мкг ч/мл. Распределение В условиях in vitro было установлено, что при введении в терапевтических концентрациях абакавир незначительно (~49 %) связывается с белками плазмы крови человека. Ламивудиндемонстрирует линейное изменение фармакокинетических показателей при использовании терапевтических доз и незначительно связывается с белками плазмы крови (менее 36 %). Это указывает на низкую вероятность взаимодействия с другими лекарственными препаратами, при котором происходит вытеснение препаратов из связи с белками плазмы. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что абакавир и ламивудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и попадают в спинномозговую жидкость (СМЖ). Было установлено, что соотношение AUC для СМЖ и плазмы крови составляет от 30 до 44 %. Пиковая концентрация абакавира в СМЖ при приеме препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки в 9 раз превышает IC50абакавира. которая составляет 0,08 мкг/мл или 0,26 мкмоль/л. Среднее отношение концентрации ламивудина в СМЖ к его концентрации в сыворотке спустя 2-А ч после перорального приема препарата составляет примерно 12 %. Истинная степень проникновения ламивудина в ЦНС, также как и клиническое значение этого явления до настоящего времени не установлены. Метаболизм Абакавир метаболизируется, главным образом, в печени, в неизмененном виде выделяется почками менее 2 % принятой дозы препарата. У человека абакавир метаболизируется в основном под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5'-карбоновой кислоты и путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5'-глюкуронида, составляющего около 66 % от общей введенной дозы препарата. Указанные метаболиты экскретируются почками. Ламивудин практически не подвергается метаболизму и преимущественно выводится в неизмененном виде почками. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином низкая, так как в печени метаболизируется небольшая часть (менее 10%) принятой дозы препарата. Выведение Средний период полувыведения абакавира составляет приблизительно 1,5 часа. После многократного перорального приема абакавира (300 мг 2 раза в сутки) не наблюдается значительного накопления абакавира. Выведение абакавира осуществляется посредством метаболизма в печени с последующим выведением метаболитов преимущественно почками. В моче обнаруживается приблизительно 83 % принятой дозы абакавира в виде метаболитов и в неизмененном виде. Остальная часть выводится через кишечник. Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Средний общий клиренс ламивудина равен приблизительно 0,32 л/ч/кг, большую часть которого составляет почечный клиренс (более 70 %), осуществляемый путем активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов. Особые группы пациентов Нарушения функции печени Имеются данные о фармакокинетике абакавира и ламивудина, полученные при раздельном применении препаратов. Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью). В ходе исследования было установлено, что AUC абакавира в среднем увеличилась в 1,89 раза, а период полувыведения - в 1.58 раза. При заболеваниях печени AUC отдельных метаболитов препарата не изменялась. Однако скорость образования и выведения этих метаболитов снизилась. Пациентам с нарушениями функции печени легкой степени необходимо уменьшить суточную дозу абакавира. Для лечения таких пациентов следует применять препарат, содержащий только абакавир (препарат Зиаген®). Исследований фармакокинетики абакавира у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени не проводилось. Предполагается, что у таких пациентов концентрация абакавира в плазме будет характеризоваться вариабельностью и будет существенно повышенной. В связи с этим, применение препарата Кивекса не рекомендовано у пациентов с нарушением функции печени. Данные, полученные при применении ламивудина у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени, свидетельствуют о том, что значительных изменений фармакокинетических показателей препарата при нарушении функции печени не происходит. Нарушения функции почек Имеются данные о фармакокинетике абакавира и ламивудина, полученные при раздельном применении препаратов. Абакавир метаболизируется, главным образом, в печени. Примерно 2 % абакавира выводится в неизмененном виде почками. Фармакокинетические показатели абакавира у пациентов с терминальной стадией нарушения функции почек и нормальной функцией почек практически не различаются. Исследования показали, что у пациентов с нарушенной функцией почек концентрация AUC ламивудина в плазме возрастает за счет снижения клиренса. В связи с необходимостью снижения дозы ламивудина у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин, таким пациентам следует назначать монопрепарат ламивудина (препарат Эпивир®).

Поскольку Кивекса является комбинированным препаратом, то возможно проявление побочных эффектов, характерных для абакавира и ламивудина. Для многих перечисленных ниже побочных эффектов остается неясным, связано ли их появление с действием активных веществ данного препарата, одновременным использованием других лекарственных препаратов (применяющихся для лечения ВИЧ), или они являются проявлением основного заболевания. Гиперчувствительность к абакавиру. В клинических исследованиях, проведенных до начала скрининга на наличие аллеля HLA-B*5701, приблизительно у 5% пациентов, принимавших абакавир, развивалась реакция гиперчувствительности, которая в редких случаях приводила к летальному исходу. Эта реакция характеризуется возникновением симптомов, свидетельствующих о полиорганном поражении. Почти у всех пациентов, у которых возникают реакции гиперчувствительности, наблюдается повышение температуры тела и/или появление сыпи (обычно пятнисто-папулезной или уртикарной), однако, отмечены случаи возникновения реакции гиперчувствительности, не сопровождавшейся появлением сыпи и повышением температуры тела. Симптомы реакции гиперчувствительности могут возникать в любое время во время лечения абакавиром, однако обычно они появляются в течение первых шести недель с момента начала приема препарата (средний показатель составляет 11 дней). Признаки и симптомы реакции гиперчувствительности перечислены ниже. Признаки и симптомы, отмеченные не менее чем у 10% пациентов с реакцией гиперчувствительности, выделены жирным шрифтом. Со стороны кожи: сыпь (обычно макуло-папулезная или уртикарная). Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, изъязвления в полости рта. Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность. Со стороны нервной системы: головная боль, парестезии. Со стороны системы крови: лимфопения. Со стороны гепатобилиарной системы: повышение показателей функциональных проб печени, печеночная недостаточность. Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, редко - миолиз, артралгия, повышение уровня КФК. Со стороны мочевыделительной системы: повышение уровня креатинина, почечная недостаточность. Прочие: повышение температуры, чувство усталости, недомогание, отек, лимфаденопатия, понижение артериального давления, конъюнктивит, анафилаксия. Пациенты с реакцией гиперчувствительности вначале могут принять ее за заболевание органов дыхания (пневмонию, бронхит, фарингит, респираторную вирусную инфекцию), гастроэнтерит или за нежелательные реакции, связанные с приемом других препаратов. Продолжение приема препарата Кивекса при развитии реакции гиперчувствительности так же, как возобновление его приема после стихания симптомов, чревато тяжелыми последствиями, вплоть до смертельного исхода. Поэтому при появлении любых из перечисленных симптомов необходимо тщательное обследование пациента для исключения реакции гиперчувствительности. Если исключить реакцию гиперчувствительности нельзя, то повторное назначение препарата Кивекса или других абакавир-содержащих препаратов (таких как Зиаген, Тризивир), строго противопоказано. Если при развитии реакции гиперчувствительности пациенты продолжают принимать препарат Кивекса, то клинические проявления становятся более выраженными, а при отмене препарата Кивекса они обычно подвергаются обратному развитию. Возобновление приема препарата Кивекса пациентами с реакцией гиперчувствительности в анамнезе приводит к развитию повторной реакции в течение нескольких часов. Повторная реакция гиперчувствительности может протекать более тяжело, чем первая, и проявляться угрожающей жизни артериальной гипотонией, вплоть до летального исхода. При развитии реакции гиперчувствительности пациент, вне зависимости от носительства аллеля HLA-B*5701, должен навсегда отказаться от применения препарата Кивекса и других препаратов, содержащих абакавир (таких как Зиаген, Тризивир). Иногда реакция гиперчувствительности развивается при возобновлении терапии препаратом после его отмены, вызванной появлением всего одного из основных симптомов этой реакции (сыпи, лихорадки, недомогания, утомляемости, нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта или дыхательной системы). В редких случаях эта реакция возникает при возобновлении приема препарата Кивекса пациентами, у которых до отмены препарата не отмечалось никаких симптомов гиперчувствительности. Побочные эффекты абакавира или ламивудина представлены ниже в таблицах и сгруппированы по системам организма и абсолютной частоте. Побочные эффекты делятся на: очень распространенные (> 1/10), распространенные (> 1/100, < 1/10), нераспространенные (> 1/1,000, < 1/100), редкие (> 1/10,000, < 1/1000) и очень редкие (< 1/10,000). Многие из представленных побочных эффектов (тошнота, рвота, диарея, повышение температуры, апатия, сыпь) часто возникают у пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру. Поэтому пациентов с любым из этих симптомов следует тщательно обследовать с целью исключения реакции гиперчувствительности. Если прием препарата Кивекса был прекращен в связи с возникновением одного из этих симптомов, и, затем, было принято решение о возобновлении приема абакавира, его следует начинать только под непосредственным наблюдением врача.

Терапия должна проводиться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ. В связи с невозможностью коррекции дозы при использовании комбинированных таблеток с фиксированными дозировками ингредиентов препарат Кивекса не следует назначать взрослым и подросткам, чья масса тела составляет менее 40 кг. Таблетки Кивекса можно принимать независимо от приема пищи. Комбинированные препараты с фиксированными дозами ингредиентов не следует применять, когда может возникнуть необходимость в коррекции дозы, например, при КК менее 50 мл/мин, а также при печеночной недостаточности. В случае прекращения приема препарата Кивекса или при необходимости коррекции дозы следует назначать в качестве монопрепаратов абакавир (Зиаген) или ламивудин (Эпивир). В подобных ситуациях врач должен ознакомиться с инструкциями по применению указанных лекарственных препаратов. Взрослым и детям 12 лет и старше препарат назначают по 1 таб. 1 раз/сут ежедневно. Не рекомендуется применять препарат Кивекса для лечения детей в возрасте до 12 лет в связи с отсутствием возможности коррекции дозы. Для подбора терапии лечащим врачам рекомендуется обратиться к инструкциям по применению ламивудина и абакавира. Фармакокинетика абакавира и ламивудина у пациентов старше 65 лет не изучена. При лечении пациентов пожилого возраста следует учитывать повышенную частоту нарушений работы печени, почек, сердца, других сопутствующих заболеваний, а также применение других лекарственных препаратов. В то время как у пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы абакавира не требуется, доза ламивудина должна быть снижена пропорционально снижению клиренса креатинина. В связи с этим не рекомендуется применять препарат Кивекса при КК менее 50 мл/мин. Пациенты с нарушением функции печени Пациентам с нарушением функции печени легкой степени, вероятно, потребуется уменьшение дозы абакавира. В связи с невозможностью уменьшения дозы при использовании препарата Кивекса, следует применять препарат, содержащий только абакавир. Препарат противопоказан пациентам с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени.

Спектр взаимодействий препарата Кивекса обусловлен характером взаимодействий абакавира и ламивудина. Клинические исследования показали, что клинически значимые взаимодействия между абакавиром и ламивудином отсутствуют. Абакавир и ламивудин незначительно метаболизируются изоферментами системы цитохрома Р450 (например: CYP ЗА4, CYP 2С9 или CYP2D6) и не оказывают ингибирующего или индуцирующего действия на эту ферментную систему. Поэтому вероятность взаимодействия препарата с антиретровирусными препаратами из классов ННИОТ и ИП, и другими лекарственными средствами, метаболизм которых происходит при участии основных ферментов системы цитохрома Р450, мала. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином низка, так как он мало метаболизируется, незначительно связывается с белками плазмы и выводится почти исключительно почками. Ламивудин выводится, главным образом, посредством активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов. Следует учитывать возможность взаимодействия с другими лекарственными препаратами, особенно в тех случаях, когда почки являются основным путем выведения препаратов. Лекарственные взаимодействия, обусловленные наличием абакавира Этанол Метаболизм абакавира нарушается при одновременном приеме с этанолом, что приводит к увеличению AUC абакавира приблизительно на 41 %. Учитывая профиль безопасности абакавира, эти данные не расцениваются как клинически значимые. Абакавир не оказывает влияния на метаболизм этанола. Метадон В исследовании фармакокинетики препаратов при одновременном приеме абакавира (в дозе 600 мг однократно, затем 600 мг 2 раза в сутки) и метадона (от 40 мг до 90 мг 1 раз в сутки), 14 дней отмечалось уменьшение Сmах абакавира на 35 % и уменьшение tmax на 1 час, однако AUC осталась неизменной. Изменения фармакокинетики абакавира не были признаны клинически значимыми. В данном исследовании абакавир повышал средний общий клиренс метадона на 22 %. Это изменение не было признано клинически значимым у большинства пациентов, однако иногда может возникать необходимость в коррекции дозы метадона. Нет необходимости в коррекции дозы препарата Кивекса. Диданозин Взаимодействие не изучено. Не требуется коррекции дозы. Зидовудин Взаимодействие не изучено. Не требуется коррекции дозы. Рифампицин Взаимодействие не изучено. Может незначительно увеличивать концентрацию абакавира в плазме крови за счет индукции УДФ-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ). Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы. Циметидин Взаимодействие не изучено. Не требуется коррекции дозы. Ретиноидные соединения (например, изотретиноин) Взаимодействие не изучено. Возможно взаимодействие, учитывая общий путь элиминации под действием алкогольдегидрогеназы. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы. Рибавирин Взаимодействие не изучено. Теоретически, возможно уменьшение внутриклеточной концентрации фосфорилированных метаболитов. Требуется осторожность при совместном применении данных лекарственных препаратов. Фенобарбитал Взаимодействие не изучено. Может незначительно увеличивать концентрацию абакавира в плазме за счет индукции УДФ-ГТ. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы. Фенитоин Взаимодействие не изучено. Может незначительно увеличивать концентрацию абакавира в плазме за счет индукции УДФ-ГТ. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы. Необходимо следить за концентрацией фенитоина. Лекарственные взаимодействия, обусловленные наличием ламивудина Триметоприм Прием триметоприма/сульфаметаксозола 160мг/800мг (ко-тримоксазол) вызывает повышение экспозиции ламивудина на 40 %, что обусловлено наличием триметоприма. Однако, за исключением пациентов с почечной недостаточностью, коррекции дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не оказывает влияния на фармакокинетику триметоприма и сульфаметаксозола. Совместное применение ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазола, используемого для лечения пневмонии (вызванной Pneumocystis carinii) и токсоплазмоза, не изучено. Залцитабин Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование залцитабина при одновременном приеме этих препаратов. В связи с этим не рекомендуется принимать препарат Кивекса в сочетании с залцитабином. Эмтрицитабин При одновременном применении ламивудин может замедлять внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабина. Кроме того, механизм развития резистентности и к ламивудину, и к эмтрицитабину связан с мутацией в одном и том же кодоне гена обратной транскриптазы (M184V), и поэтому терапевтическая эффективность этих препаратов в комбинированной терапии может быть ограничена. Применение ламивудина в сочетании с эмтрицитабином или фиксированными комбинациями доз, содержащими эмтрицитабин, не рекомендуется. Диданозин Взаимодействие не изучено. Не требуется коррекции дозы. Зидовудин Зидовудин в дозе 300 мг однократно, ламивудин в дозе 150 мг однократно. Ламивудин: AUC без изменений. Зидовудин: AUC без изменений. Не требуется коррекции дозы. Рифампицин Взаимодействие не изучено. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы. Циметидин Взаимодействие не изучено. Клинически значимое взаимодействие не ожидается. Циметидинчастично выводится посредством почечной органической катионной транспортной системы. Не требуется коррекции дозы. Кладрибин Взаимодействие не изучено. In vitro ламивудин подавляет внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина в случае комбинирования в условиях клинической практики. Некоторые клинические данные также подтверждают взаимодействие между ламивудином и кладрибином. Таким образом, одновременное применение ламивудина и кладрибина не рекомендовано. Ретиноидные соединения (например, изотретиноин) Взаимодействие не изучено. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы. Метадон Взаимодействие не изучено. Не требуется коррекции дозы препарат Кивекса. Для большинства пациентов коррекция дозы метадона не требуется, в редких случаях может потребоваться перетитрование.

Механизм действия Абакавир и ламивудин относятся к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) и являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Абакавир и ламивудин последовательно метаболизируются под действием внутриклеточных киназ до соответствующих трифосфатов (ТФ), которые выступают в качестве активных метаболитов. Ламивудин-ТФ и карбовир-ТФ (активный трифосфат абакавира) выступают в качестве субстрата и являются конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ. Однако основное противовирусное действие препаратов обусловлено встраиванием монофосфата в цепочку вирусной ДНК, что приводит к обрыву репликации. Трифосфаты абакавира и ламивудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам клеток хозяина. По данным исследования у 20 ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших абакавир в дозе 300 мг 2 раза в сутки и только одну дозу (300 мг) перед 24-часовым периодом сбора проб для анализа, среднее геометрическое терминального внутриклеточного периода полувыведения карбовира-ТФ при равновесном состоянии составляло 20,6 ч. При этом среднее геометрическое периода полувыведения абакавира из плазмы крови в данном исследовании составило 2,6 ч. Равновесные фармакокинетические показатели при приеме абакавира 600 мг 1 раз в сутки были одинаковы с таковыми при приеме абакавира 300 мг 2 раза в сутки в перекрестном клиническом исследовании с участием 27 ВИЧ- инфицированных пациентов. Внутриклеточное содержание карбовир-ТФ в мононуклеарах периферической крови было выше при приеме абакавира в дозировке 600 мг 1 раз в сутки по сравнению с приемом абакавира 300 мг 2 раза в сутки (увеличение площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" в состоянии равновесия за 24 часа (AUC24,ss) на 32 %, максимальной суточной концентрации в состоянии равновесия Сmах24ss - на 99% и остаточной концентрации - на 18 %). У пациентов, принимавших ламивудин 300 мг 1 раз в сутки, терминальный внутриклеточный период полувыведения ламивудина-ТФ увеличился с 16 до 19 ч, а период полувыведения ламивудина из плазмы крови увеличился с 5 до 7 ч. Исследование показателей фармакокинетики ламивудина, принимаемого в дозе 300 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней по сравнению с приемом ламивудина 150 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, проведенное с участием 60 здоровых добровольцев, показало, что значения AUC24,ss и Сmах24ss для внутриклеточной концентрации ламивудина-ТФ в мононуклеарах периферической крови были одинаковы, однако остаточная концентрация при приеме ламивудина 300 мг 1 раз в сутки была ниже, чем при приеме ламивудина 150 мг 2 раза в сутки. Вариабельность концентрации ламивудина-ТФ внутри клетки была выше, чем остаточной концентрации ламивудина в плазме крови. Эти результаты подтверждаются данными, полученными при приеме 300 мг ламивудина и 600 мг абакавира 1 раз в сутки (эффективность и безопасность данной комбинации при приеме препаратов 1 раз в сутки была также подтверждена и в ходе базового клинического исследования CNA30021). Фармакодинамические эффекты Не отмечалось антагонизма противовирусной активности абакавира в культуре клеток при сочетании последнего с НИОТ диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром, залцитабином или зидовудином, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) невирапином или ингибитором протеазы (ИП) ампренавиром. Не отмечалось антагонистических эффектов in vitro при одновременном применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин). Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V. расположенном близко к активному центру вирусной ОТ. Эта мутация наблюдается как в условиях in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которым проводилась комбинированная терапия, включающая ламивудин. При мутации в кодоне M184V значительно снижается чувствительность к ламивудину и существенно уменьшается способность вируса к репликации по данным исследований in vitro. В исследованиях in vitro установлено, что резистентные к зидовудину изоляты вируса могут становиться восприимчивыми к его действию, если у этих изолятов одновременно разовьется резистентность к ламивудину. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не определено. Абакавир-резистентные изоляты ВИЧ-1 были выделены в условиях in vitro. Эти изоляты характеризуются определенными генотипическими изменениями в кодонах ОТ (кодоны М184V, K65R, L74V и Y115F). Устойчивость ВИЧ к абакавиру in vitro и in vivo формируется медленно. Для клинически значимого увеличения IC50 (ингибирующая концентрация в отношении 50 % штаммов) в 8 раз относительно "дикого" штамма вируса) требуются множественные мутации вирусного генома. Резистентные к абакавиру изоляты также могут обладать пониженной чувствительностью к ламивудину, залцитабину, тенофовиру, эмтрицитабину и/или диданозину, однако сохраняют чувствительность к зидовудину и ставудину. Развитие перекрестной резистентности между абакавиром и ламивудином и антиретровирусными препаратами других классов (например: ИП и ННИОТ) маловероятно. Изоляты ВИЧ со сниженной чувствительностью к абакавиру были выделены у больных с неконтролируемой репликацией вируса, у которых предшествующее лечение другими НИОТ было неэффективно. Маловероятно, что клинические изоляты вируса, имеющие три или более мутации, связанные с резистентностью к НИОТ, будут чувствительны к абакавиру. Перекрестная резистентность, обусловленная M184V мутацией ОТ. ограничена классом нуклеозидных ингибиторов антиретровирусных препаратов. Зидовудин, ставудин, абакавир и тенофовир сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении ламивудин-резистентных изолятов ВИЧ-1, несущих только M184V мутацию.

a:2:{s:4:"TYPE";s:4:"HTML";s:4:"TEXT";s:20915:"Носительство аллеля HLA-B*5701 значительно увеличивает риск развития реакции гиперчувствительности к абакавиру. В клиническом исследовании CNA106030 (PREDICT-1) было показано, что реакции гиперчувствительности к абакавиру развиваются у пациентов-носителей аллеля HLA-B*5701 с частотой 48-61% по сравнению с пациентами, у которых этот аллель отсутствует (частота возникновения реакций гиперчувствительности 0-4%). Клиницистам рекомендуется проводить скрининг на носительство аллеля HLA-B*5701 у ВИЧ-инфицированных пациентов, которым ранее не назначались препараты, содержащие абакавир. Скрининг на носительство аллеля HLA-B*5701 рекомендуется проводить перед повторным назначением абакавир-содержащего препарата у пациентов с неизвестным HLA-B*5701-статусом, ранее хорошо переносившим терапию абакавир-содержащим препаратом. Применение препаратов абакавира не рекомендуется у таких пациентов и должно рассматриваться только в исключительных случаях при тщательном медицинском наблюдении, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск. Клинический диагноз подозреваемой реакции гиперчувствительности должен оставаться основой для принятия решения о применении препаратов, содержащих абакавир, у всех пациентов. Даже в случае отсутствия аллеля HLA-B*5701 абакавир необходимо отменять и не возобновлять его прием во всех случаях, когда реакцию гиперчувствительности нельзя исключить, руководствуясь клиническими данными, по причине потенциального риска развития серьезных нежелательных эффектов или даже летального исхода. Некоторые пациенты с гиперчувствительностью первоначально полагали, что страдают от респираторных (пневмония, бронхит, фарингит) или гриппоподобных заболеваний, гастроэнтерита или реакции на другие лекарственные препараты. В связи с этим реакция гиперчувствительности диагностировалась не сразу, и пациенты продолжали (или возобновляли) прием препарата. Это влекло за собой развитие более тяжелой реакции гиперчувствительности (вплоть до летального исхода). Принимая это во внимание, необходимо учитывать возможность развития такой реакции и исключить ее у пациентов, имеющих симптомы этих заболеваний. Симптомы, обусловленные реакцией гиперчувствительности, усиливались при продолжении лечения и обычно исчезали после прекращения приема абакавира. Возобновление приема абакавира после реакции гиперчувствительности в течение нескольких часов приводит к быстрому возвращению симптомов. Рецидив реакции гиперчувствительности может носить более тяжелый, по сравнению с первой реакцией, характер и сопровождаться угрожающим жизни снижением АД (вплоть до летального исхода). Имеются единичные сообщения о развитии реакции гиперчувствительности после возобновления приема абакавира, отмененного при появлении отдельных ключевых симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, слабость/недомогание, желудочно-кишечные расстройства или симптомы поражения органов дыхания). В очень редких случаях сообщалось о развитии реакции гиперчувствительности после возобновления приема препарата пациентами, у которых ранее симптомов гиперчувствительности отмечено не было. Пациентам, вне зависимости от HLA-B*5701-статуса, у которых появились признаки и симптомы гиперчувствительности, необходимо немедленно обратиться к своему лечащему врачу за консультацией. При постановке диагноза гиперчувствительности следует немедленно прекратить прием препарата. Никогда не следует возобновлять лечение комбинацией абакавир+ламивудин и другими лекарственными препаратами, содержащими абакавир, после возникновения реакции гиперчувствительности. Это связано с угрозой появления в течение нескольких часов после возобновления приема препарата выраженных симптомов, которые могут привести к летальному исходу. Для профилактики отсроченного выявления и снижения риска развития гиперчувствительности, угрожающей жизни, следует полностью прекратить прием препарата при невозможности исключения гиперчувствительности, даже при потенциальном наличии других заболеваний (заболевания органов дыхания, гриппоподобные заболевания, гастроэнтерит, реакции на прием других лекарственных препаратов). Не следует возобновлять лечение комбинацией абакавир+ламивудин и другими лекарственными препаратами, содержащими абакавир, даже в случае появления симптомов гиперчувствительности при повторном приеме других лекарственных препаратов. В случае прекращения лечения препаратом, вне зависимости от носительства аллеля HLA-B*5701, перед возобновлением приема препарата следует тщательно изучить причину отказа от применения препарата и убедиться в отсутствии у пациента симптомов реакции гиперчувствительности. Не следует возобновлять прием комбинации абакавир+ламивудин и других лекарственных препаратов, содержащих абакавир, при невозможности исключения реакции гиперчувствительности. Описаны немногочисленные случаи развития реакции гиперчувствительности при возобновлении лечения абакавиром после его отмены в связи с появлением какого-либо одного из типичных симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, недомогание, утомляемость, желудочно-кишечные нарушения и нарушения со стороны дыхательной системы). Поскольку во всех таких случаях исключить реакцию гиперчувствительности нельзя и, принимая во внимание данные о более тяжелом ее течении при повторном применении абакавира, возобновление терапии комбинацией абакавир+ламивудин или другим абакавирсодержащим препаратом у этих пациентов не рекомендуется. Реакция гиперчувствительности отмечалась, хотя и крайне редко, даже при возобновлении лечения данным препаратом пациентами, у которых симптомы этой реакции ранее не наблюдались, и перерыв в приеме содержащего абакавир препарата был связан с другими причинами. В таком случае возобновление приема препарата возможно, однако требует наличия у пациента или окружающих его людей быстрого доступа к медицинской помощи. Скрининг на носительство аллеля HLA-B*5701 рекомендовано проводить перед повторным назначением абакавирсодержащего препарата у пациентов с неизвестным HLA-B*5701-статусом, ранее хорошо переносивших терапию препаратом, содержащим абакавир. Повторное назначение препарата, содержащего абакавир, пациентам-носителям аллеля HLA-B*5701 не рекомендуется и может рассматриваться только в исключительных случаях под тщательным медицинским контролем, когда предполагаемая польза от лечения препаратом превышает потенциальный риск. При применении антиретровирусных нуклеозидных аналогов (в т.ч. абакавира и ламивудина), принимаемых как по отдельности, так и в комбинации, было отмечено развитие лактацидоза, гепатомегалии и тяжелой жировой дистрофии печени, включая случаи, закончившиеся летальным исходом. Подобные явления отмечались, главным образом, у женщин. Клиническими признаками развивающегося лактоацидоза являются общая слабость, анорексия, внезапное беспричинное снижение массы тела, симптомы поражения органов дыхания (одышка, учащенное дыхание) и ЖКТ. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата всем пациентам, в особенности тем, у которых имеются факторы риска поражения печени. Прием препарата следует прекратить при появлении клинических или лабораторных признаков лактацидоза или гепатотоксичности (к которым относятся гепатомегалия и стеатоз, даже в отсутствие значительного повышения активности аминотрансфераз). У некоторых пациентов, которым проводилась комбинированная антиретровирусная терапия, отмечалось перераспределение/накопление жировой ткани в организме, увеличение количества жировой ткани на задней поверхности шеи и спины ("горб буйвола"), уменьшение количества периферических жировых отложений, уменьшение подкожно-жирового слоя на лице, увеличение молочных желез, повышение концентрации глюкозы и липидов в сыворотке. Липодистрофия может развиваться при приеме любых препаратов из класса ингибиторов протеаз или нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что риск развития этих побочных эффектов при приеме разных препаратов указанных классов неодинаков. Кроме того, развитию липодистрофии способствует множество факторов. Важную и, возможно, взаимопотенцирующую роль играют наличие ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и длительность проведения антиретровирусной терапии. Во время клинического обследования следует обращать внимание на признаки перераспределения жира в организме. Необходимо внимательно следить за содержанием липидов в сыворотке и концентрацией глюкозы крови. При необходимости проводят соответствующее лечение нарушений жирового обмена. Клинические исследования и постмаркетинговые данные об использовании ламивудина свидетельствуют о том, что у некоторых пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом B (HBV) могут появляться клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита после прекращения приема ламивудина. Прекращение приема ламивудина может иметь более тяжелые последствия у пациентов с декомпенсированным поражением печени. Вследствие этого у пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом В при отмене комбинации абакавир+ламивудин следует контролировать показатели функциональных печеночных проб и регулярно определять уровень репликации вируса гепатита В. При наличии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом бессимптомных или малосимптомных оппортунистических инфекций на момент начала антиретровирусной терапии, проведение такой терапии может привести к усилению симптоматики оппортунистических инфекций или другим тяжелым последствиям. Обычно эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения. Применение комбинации абакавир+ламивудин или других антиретровирусных препаратов не исключает возможности развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения этих заболеваний. Современная антиретровирусная терапия не препятствует передаче ВИЧ при половых контактах или контакте с инфицированной кровью. Следует помнить о необходимости соблюдения соответствующих мер безопасности. В результате проспективного наблюдательного эпидемиологического исследования с целью изучения частоты возникновения инфаркта миокарда у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, обнаружилась связь предшествующего, в течение 6 месяцев, приема абакавира с повышенным риском развития инфаркта миокарда. По данным обобщенного анализа клинических исследований не наблюдалось повышение риска инфаркта миокарда, сопряженного с приемом абакавира. Биологические механизмы, объясняющие потенциально повышенный риск, неизвестны. Доступные данные, полученные из наблюдения когорт и контролируемых клинических исследований, не позволяют однозначно определить связь терапии абакавиром и риском инфаркта миокарда. Тем не менее, с осторожностью следует назначать антиретровирусную терапию, включая препараты, содержащие абакавир, пациентам с возможным риском возникновения ИБС. Необходимо принимать меры для минимизации факторов риска (таких как артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет и курение).";}