Авастин концентрат для приготовления раствора для инфузий 400мг/16мл

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, прозрачная или опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета.

Bevacizumabum

МИБП-антитела моноклональные.

Противоопухолевое.

Авастин (бевацизумаб); рекомбинантное гиперхимерное (гуманизированное, приближенное к человеческому) моноклональное антитело, которое селективно связывается с биологически активным VEGF и нейтрализует его. Авастин ингибирует VEGF с его рецепторами (Flt-1, KDR) на поверхности эндотелиальных кок, что приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли. Бевацизумаб содержит полностью человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Бевацизумаб получают по технологии рекомбинантной ДНК в системе для экспрессии, представленной кками яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярный вес около 149000 дальтон. Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования заболевания и снижению микрососудистой проницаемости при различных опухолях человека, включая рак ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы.

Изучалась фармакокинетика препарата Авастин в различных дозах (0,1;10 мг/кг каждую неделю; 3;20 мг/кг каждые 2 или 3 нед; 5 мг/кг каждые 2 нед или 15 мг/кг каждые 3 нед) у пациентов с различными сóлидными опухолями. Фармакокинетика бевацизумаба, как и других антител, описывается двухкамерной моделью. Распределение препарата Авастин характеризуется низким клиренсом, низким объемом распределения (Vс) и длительным T, что позволяет добиться поддержания необходимой терапевтической концентрации препарата в плазме при введении 1 раз в 2;3 нед. Клиренс бевацизумаба не зависит от возраста пациента. Клиренс бевацизумаба на 30% выше у пациентов с низким уровнем альбумина и на 7% выше у пациентов с большой опухолевой массой по сравнению с пациентами со средними значениями альбумина и опухолевой массы. Распределение Vс составляет 2,73 л и 3,28 л у женщин и мужчин, соответственно, что соответствует объему распределения IgG и других моноклональных антител. Периферический объем распределения (Vр) составляет 1,69 л и 2,35 л у женщин и мужчин, соответственно, при назначении бевацизумаба с другими противоопухолевыми препаратами. После коррекции дозы с учетом веса у мужчин Vс на 20% больше, чем у женщин. Метаболизм После однократного внутривенного введения 125I-бевацизумаба, его метаболические характеристики аналогичны характеристикам природной IgG молекулы, которая не связывается с фактором роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor; VEGF). Метаболизм и выведение бевацизумаба соответствуют метаболизму и выведению эндогенного IgG, т.е. в основном осуществляется путем протеолитического катаболизма во всех кках организма, включая эндотелиальные кки, а не через почки и печень. Связывание IgG с FcRn-рецепторами защищает его от кочного метаболизма и обеспечивает длительный T. Выведение Фармакокинетика бевацизумаба в диапазоне доз от 1,5 до 10 мг/кг в неделю имеет линейный характер. Клиренс бевацизумаба составляет 0,188 л/сут у женщин и 0,220 л/сут у мужчин. После коррекции дозы с учетом веса у мужчин клиренс бевацизумаба на 17% больше, чем у женщин. Согласно двухкамерной модели T для женщин составляет 18 дней, а для мужчин; 20 дней. Фармакокинетика у особых групп пациентов Пациенты пожилого возраста (старше 65 ). Не выявлено значимого различия фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от возраста. Дети и подростки. Имеются ограниченные данные фармакокинетики бевацизумаба у детей и подростков. Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии разницы между объемом распределения и клиренсом бевацизумаба у детей, подростков и взрослых пациентов с солидными опухолями. Пациенты с почечной недостаточностью. Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, т.к. почки не являются основными органами метаболизма и выведения бевацизумаба. Пациенты с печеночной недостаточностью. Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась, т.к. печень не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

Метастатический колоректальный рак: в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина. Местно-рецидивирующий или метастатический рак молочной железы: в качестве первой линии терапии в комбинации с паклитакселом. Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого: в качестве первой линии терапии дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины. Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак: в качестве первой линии терапии в комбинации с интерфероном альфа-2a. Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ): в комбинации с лучевой терапией и темозоломидом у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой; в монотерапии или в комбинации с иринотеканом у больных при рецидиве глиобластомы или прогрессировании заболевания. Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины: в качестве первой линии терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом при распространенном (IIIВ, IIIC и IV стадии по классификации FIGO) эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины; в комбинации с карбоплатином и гемцитабином при рецидивирующем чувствительном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, ранее не получавших терапию бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF; в комбинации с паклитакселом, или топотеканом, или пегилированным липосомальным доксорубицином при рецидивирующем, резистентном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, получивших ранее не более двух режимов химиотерапии.

Препарат Авастин® вводят только в/в капельно; вводить препарат в/в струйно нельзя! Препарат Авастин® не предназначен для интравитреального введения. Препарат Авастин® фармацевтически несовместим с растворами декстрозы. Необходимое количество препарата Авастин® разводят до требуемого объема 0.9% раствором натрия хлорида с соблюдением правил асептики. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна находиться в пределах 1.4-16.5 мг/мл. Начальную дозу препарата вводят в/в в виде инфузии в течение 90 мин. Если первая инфузия хорошо переносится, то вторую инфузию можно проводить в течение 60 мин. Если инфузия в течение 60 мин хорошо переносится, то все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин. Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за нежелательных явлений. В случае необходимости лечение препаратом Авастин® следует полностью или временно прекратить. Стандартный режим дозирования Метастатический колоректальный рак В качестве первой линии терапии: 5 мг/кг 1 раз в 2 недели или 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии, длительно. Рекомендуется проводить терапию препаратом Авастин® до появления признаков прогрессирования заболевания или до неприемлемой токсичности. В качестве второй линии терапии: пациенты, ранее получавшие терапию препаратом Авастин®, после первого прогрессирования заболевания могут продолжить лечение препаратом Авастин® при условии изменения режима химиотерапии: при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, включавшей препарат Авастин®: 5 мг/кг 1 раз в 2 недели или 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии, длительно; при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, не включавшей препарат Авастин®: 10 мг/кг 1 раз в 2 недели или 15 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии, длительно. Местно-рецидивирующий или метастатический рак молочной железы Препарат назначают в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде в/в инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин® следует прекратить. Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого Препарат Авастин® назначают дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов), далее введение препарата Авастин® продолжается в виде монотерапии. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин® следует прекратить. Рекомендуемые дозы: 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии дополнительно к химиотерапии на основе цисплатина; 15 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии дополнительно к химиотерапии на основе карбоплатина. Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак Препарат назначают в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде в/в инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин® следует прекратить. Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ) При впервые диагностированном заболевании: 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде в/в инфузии в комбинации с лучевой терапией и темозоломидом, в течение 6 недель. После 4-недельного перерыва введение препарата Авастин® возобновляют в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в комбинации с темозоломидом. Темозоломид назначают 4-недельными циклами, продолжительность терапии темозоломидом - до 6 циклов. Далее введение препарата Авастин продолжают в виде монотерапии в дозе 15 мг/кг 1 раз в 3 недели. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин® следует прекратить. При рецидивирующем заболевании: 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде в/в инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин® следует прекратить. Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины В качестве первой линии терапии: 15 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии дополнительно к карбоплатину и паклитакселу (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов), далее введение препарата Авастин® продолжается в виде монотерапии. Общая продолжительность терапии препаратом Авастин® - 15 месяцев. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин® следует прекратить. При рецидивирующем заболевании: чувствительном к препаратам платины - 15 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии в комбинации с карбоплатином и гемцитабином (6-10 циклов), далее введение препарата Авастин® продолжается в виде монотерапии. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин® следует прекратить. резистентном к препаратам платины 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде в/в инфузии в комбинации с одним из следующих препаратов: паклитакселом, топотеканом (при еженедельном режиме введения топотекана - т.е. в 1, 8 и 15-й дни каждые 4 недели) или пегилированным липосомальным доксорубицином или 15 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии в комбинации с топотеканом, применяемым ежедневно в течение 5 последовательных дней каждые 3 недели. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин® следует прекратить. Режим дозирования у особых групп пациентов У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) коррекция дозы не требуется. Безопасность и эффективность применения бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Безопасность и эффективность применения бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков не установлены. Инструкции по применению, обращению и уничтожению препарата Перед применением раствор необходимо осмотреть на предмет механических включений и изменения цвета. Препарат Авастин® не содержит противомикробного консерванта, поэтому необходимо обеспечивать стерильность приготовленного раствора и использовать его немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя. Хранить приготовленный раствор можно не более 24 ч при температуре от +2° до +8°С, если разведение проводят в контролируемых и валидированных асептических условиях. Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора (в 0.9% растворе натрия хлорида) сохраняются в течение 48 ч при температуре от +2° до +30°С. Неиспользованный препарат, оставшийся во флаконе, уничтожают, т.к. он не содержит консервантов.

Повышенная чувствительность к бевацизумабу или к любому другому компоненту препарата, препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенным к человеческим антителам; беременность; период кормления грудью; детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены); почечная и печеночная недостаточность (эффективность и безопасность применения не установлены)

Наиболее серьезные побочные реакции: перфорации ЖКТ, кровоизлияния, включая легочные кровотечения/кровохарканье (чаще встречаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкого), артериальная тромбоэмболия. У пациентов, получавших препарат Авастин®, наиболее часто наблюдались: повышение АД, слабость или астения, диарея и боль в животе. Повышение АД и развитие протеинурии, вероятно, имеет дозозависимый характер. Ниже представлены побочные реакции всех степеней тяжести по классификации Национального института рака (NCI-CTC), встречавшиеся у пациентов, получавших препарат Авастин® в комбинации с различными химиотерапевтическими режимами по всем показаниям. Для описания частоты побочных реакций используются следующие критерии: очень часто (≥10%), часто (≥1%-<10%), нечасто (≥0.1%-<1%), редко (≥0.01%-<0.1%), очень редко (<0.01%). Нежелательные реакции отнесены к определенной категории в соответствии с наибольшей частотой возникновения. В рамках одной категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности. Некоторые из перечисленных нежелательных реакций часто наблюдаются при химиотерапии (например, ладонно-подошвенный синдром при терапии капецитабином и периферическая сенсорная невропатия при терапии паклитакселом или оксалиплатином); однако нельзя исключить утяжеление состояния при терапии препаратом Авастин®. При применении препарата Авастин® в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином возможно повышение риска развития ладонно-подошвенного синдрома. Со стороны системы кроветворения: очень часто - фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; часто - анемия. Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая сенсорная невропатия, дисгевзия, головная боль, дизартрия; часто - инсульт, синкопе, сонливость. Со стороны органа зрения: очень часто - нарушение зрения, повышенное слезотечение. Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД; часто - хроническая сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахикардия, артериальная тромбоэмболия, тромбоз глубоких вен, кровотечение (в т.ч. легочное, внутричерепное, со стороны слизистой оболочки и кожи, ЖКТ и опухоли). Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, носовое кровотечение, ринит; часто - тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), гипоксия. Со стороны пищеварительной системы: очень часто - анорексия, диарея, тошнота, рвота, запор, стоматит, ректальное кровотечение; часто - перфорация ЖКТ, непроходимость кишечника (в т.ч. обтурационная), боль в животе, гастроинтестинальные расстройства. Со стороны репродуктивной системы: очень часто — недостаточность функции яичников (аменорея продолжительностью 3 мес и более (концентрация ФСГ≥30 мМЕ/мл при отрицательном тесте на беременность с определением бета хорионического гонадотропина человека в сыворотке)). Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - эксфолиативный дерматит, сухость кожи, изменение цвета кожи; часто - ладонно-подошвенный синдром. Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия; часто - мышечная слабость, миалгия. Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - протеинурия; часто - инфекция мочевыводящих путей. Местные реакции: очень часто - боли, в т.ч. в месте введения препарата. Прочие: очень часто - астения, повышенная усталость, пирексия, воспаление слизистых оболочек различной локализации; часто - летаргия, заторможенность, сепсис, абсцесс, присоединение вторичных инфекций, дегидратация. Со стороны лабораторных показателей: гипергликемия, гипокалиемия, гипонатриемия, увеличение протромбинового времени, увеличение MHO. Постмаркетинговое наблюдение Со стороны нервной системы: редко - синдром задней обратимой энцефалопатии; очень редко - гипертензивная энцефалопатия. Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота возникновения неизвестна - тромботическая микроангиопатия почек, клинически проявляющаяся протеинурией. Со стороны органов дыхания: часто - дисфония; частота возникновения неизвестна - перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия. Со стороны ЖКТ: частота возникновения неизвестна - гастроинтестинальная язва. Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота возникновения неизвестна - перфорация желчного пузыря. Аллергические и инфузионные реакции: частота возникновения неизвестна - реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции со следующими возможными одновременными проявлениями: одышка/затруднение дыхания, приливы/покраснение/сыпь, снижение или повышение АД, снижение насыщения кислородом, боль в груди, озноб и тошнота/рвота. Со стороны костно-мышечной системы: остеонекроз челюсти (в основном у пациентов, получавших сопутствующую терапию бисфосфонатами или получавших терапию бисфосфонатами ранее). Прочие: редко - некротизирующий фасциит, как правило, на фоне нарушения заживления ран, перфорации желудочно-кишечного тракта или образования фистулы.

При назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг каждые 2 недели в/в у нескольких пациентов отмечена головная боль (мигрень) тяжелой степени тяжести;При передозировке возможно усиление перечисленных дозозависимых побочных явлений

Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику препарата Авастин Не было зарегистрировано клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата Авастин при совместном применении с химиотерапией. Не обнаружено статистически или клинически значимых различий клиренса препарата Авастин у пациентов, получавших монотерапию, и у пациентов, получавших Авастин в комбинации с интерфероном альфа-2а или другими химиотерапевтическими препаратами (ИФЛ, ФУ/ЛВ, карбоплатин-паклитаксел, капецитабин/доксорубицин или цисплатин/гемцитабин). Влияние препарата Авастин на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов Авастин не оказывает значительного влияния на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита (SN38); капецитабина и его метаболитов, а также оксалиплатина (определялось по свободному и общему уровню платины); интерферона альфа-2а; цисплатина. Достоверных данных о влиянии препарата Авастин на фармакокинетику гемцитабина нет. При комбинированном применении варфарина (лечение венозных тромбозов) и препарата Авастин увеличения частоты серьезных кровотечений не отмечено. При применении препарата Авастин (10 мг/кг 1 раз в 2 нед) в комбинации с сунитинибом (50 мг ежедневно) у пациентов с метастатическим почечно-кочным раком зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА). МАГА относится к подгруппе гемолитических анемий, которая может проявляться фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. У некоторых пациентов дополнительно отмечаются неврологические нарушения, повышенный уровень креатинина, артериальная гипертензия (включая гипертонический криз). Эти симптомы были обратимы после прекращения терапии бевацизумабом и сунитинибом. Лучевая терапия Безопасность и эффективность препарата Авастин в комбинации с лучевой терапией не установлена. Авастин фармацевтически несовместим с растворами декстрозы.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период кормления грудью. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Авастин® и как минимум в течение 6 мес после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции. Авастин® может нарушать фертильность у женщин. У большинства пациенток фертильность восстанавливалась после прекращения терапии препаратом Авастин®. Отдаленные эффекты терапии препаратом Авастин® на фертильность неизвестны. Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения препаратом Авастин® и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом Авастин®.

Влияние Авастина на способность к управлению автомобилем и механизмами не изучалось. Однако не существует свидетельств того, что лечение Авастином приводит к повышению частоты побочных явлений, которые могли бы привести к ухудшению способности к управлению движущимися механизмами или мыслительной активности.

Лечение препаратом Авастин можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии. У пациентов, получающих Авастин, существует повышенный риск развития перфорации ЖКТ. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ, в т.ч. и фатальные (у 0,2;1% всех пациентов, получавших Авастин). Клиническая картина перфораций ЖКТ отличалась по тяжести и варьировала от признаков наличия свободного газа при рентгенографии брюшной полости, которые исчезали без лечения, до перфораций с абсцессом брюшной полости и альным исходом. В некоторых случаях имело место исходное внутрибрюшинное воспаление в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией. Связь между развитием внутрибрюшинного воспаления и перфораций ЖКТ с приемом препарата Авастин не установлена. Однако необходимо проявлять осторожность при лечении препаратом Авастин пациентов с признаками внутрибрюшинного воспаления. При развитии перфорации лечение препаратом Авастин следует прекратить. При терапии препаратом Авастин зарегистрированы серьезные случаи образования свищей, включая случаи с альным исходом. Свищи ЖКТ чаще всего возникали у пациентов с метастатическим колоректальным раком (до 2% пациентов), реже при других локализациях опухоли. Нечасто (&ge;0,1;;1%) регистрировались случаи образования свищей других локализаций (бронхоплевральные, урогенитальные, билиарные). Образование свищей чаще наблюдается в первые 6 мес терапии препаратом Авастин, но возможно как через 1 нед, так и через 1 и позже после начала терапии. При возникновении трахео-эзофагеального свища или свища любой локализации 4 степени тяжести терапию препаратом Авастин следует отменить. При возникновении внутреннего свища, не проникающего в ЖКТ, вопрос об отмене препарата Авастин решается индивидуально. У пациентов, получающих Авастин, повышен риск возникновения кровотечений, особенно, связанных с опухолью. Авастин следует отменить при возникновении кровотечения 3 или 4 степени тяжести. Общая частота возникновения кровотечений 3;5 степени тяжести при приеме препарата Авастин по всем показаниям составляет 0,4;5,0%. Чаще всего кровотечения были связаны с опухолью или были небольшими слизисто-кожными (например носовое кровотечение). Частота небольших слизисто-кожных кровотечений зависит от дозы препарата. Реже возникали кровоточивость десен или вагинальные кровотечения. Обильные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье наблюдались в основном при немелкокочном раке легкого. Прием противоревматических/противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов, предшествующая лучевая терапия, атеросклероз, центральное расположение опухоли, образование каверны до или во время лечения являются возможными факторами риска развития легочных кровотечений/кровохарканья, при этом только для плоскокочного рака легкого установлена статистически достоверная связь с развитием кровотечений. Пациенты, недавно имевшие кровотечение/кровохарканье (более 2,5 мл крови), не должны получать Авастин. У пациентов с колоректальным раком возможны кровотечения в ЖКТ, связанные с опухолью (в т.ч. ректальное кровотечение и мелена). Редко наблюдались кровотечения при других типах опухолей, включающие случаи кровотечения в ЦНС у пациентов с метастатическим поражением ЦНС и у пациентов с глиобластомой. Необходимо проводить мониторинг симптомов кровотечений в ЦНС и отменить терапию препаратом Авастин в случае возникновения внутричерепного кровотечения. У пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или получавших полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии, перед назначением препарата Авастин следует соблюдать осторожность ввиду отсутствия информации о профиле безопасности препарата у таких пациентов. Не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения 3 степени тяжести и выше у пациентов, получавших Авастин и варфарин в полной дозе в связи с возникновением венозного тромбоза. У пациентов, получавших Авастин, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии, при этом частота всех степеней тяжести составила 34%. Артериальная гипертензия 4 степени тяжести наблюдалась у 1% пациентов. Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев повышения АД, вероятно, зависит от дозы бевацизумаба. Авастин может быть назначен только больным с предварительно компенсированной артериальной гипертензией с дальнейшим контролем АД. У пациентов с артериальной гипертензией, требующей лекарственной терапии, рекомендуется временно прекратить терапию препаратом Авастин до достижения нормализации АД. В большинстве случаев нормализация АД достигается с помощью стандартных антигипертензивных средств (ингибиторов АПФ, диуретиков и блокаторов кальциевых каналов), подобранных индивидуально для каждого больного. Прием препарата Авастин необходимо прекратить при отсутствии нормализации АД, развитии гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии. При терапии препаратом Авастин зарегистрированы единичные случаи обратимой поздней лейкоэнцефалопатии. Диагноз можно подтвердить с помощью методов визуализации головного мозга. В случае развития осложнения следует назначить симптоматическую терапию, тщательно контролировать артериальное давление и отменить Авастин. Безопасность повторного назначения препарата Авастин у таких пациентов не установлена. При терапии препаратом Авастин в комбинации с химиотерапией частота артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда и другие явления артериальной тромбоэмболии была выше, чем при назначении только химиотерапии. Общая частота возникновения случаев артериальной тромбоэмболии составила 3,8%. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию препаратом Авастин необходимо прекратить. Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения препаратом Авастин. При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность. Во время лечения препаратом Авастин имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит). Общая частота возникновения венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен и легочная эмболия) варьирует от 2,8 до 17,3%. Терапию препаратом Авастин необходимо прекратить при возникновении жизнеугрожающей легочной тромбоэмболии (4 степень тяжести), а при степени тяжести &le;3 следует проводить тщательный мониторинг за состоянием пациента. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) возникала при применении препарата Авастин по всем показаниям, но в основном при метастатическом раке молочной железы. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 3,5% пациентов, получавших Авастин. Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и ЗСН, потребовавшая терапии или госпитализации. В большинстве случаев ЗСН возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших терапию антрациклинами и/или лучевую терапию на область грудной кки в анамнезе, а также с другими факторами риска развития ЗСН, такими как ИБС или сопутствующая кардиотоксичная терапия. Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата Авастин пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием ЗСН в анамнезе. Авастин может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом следует начинать не менее чем через 28 дней после хирургического вмешательства или при полном заживлении хирургической раны. При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, Авастин необходимо временно отменить до полного заживления раны. Прием препарата Авастин также необходимо временно прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства. Протеинурия наблюдалась у 0,7;38% пациентов, получавших Авастин. По степени тяжести протеинурия варьировала от транзиторного бессимптомного выявления следов белка в моче и, редко (у 1,4% пациентов), до нефротического синдрома. Протеинурия не ассоциировалась с нарушением функции почек. Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. При развитии протеинурии 4 степени Авастин необходимо отменить. До начала и во время терапии препаратом Авастин рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию. При терапии препаратом Авастин в комбинации с миелотоксичными режимами химиотерапии наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией (включая случаи с альным исходом). Пациенты старше 65 : при назначении препарата Авастин пациентам старше 65 существует повышенный риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда), лейкопении 3;4-й степени тяжести и тромбоцитопении, а также нейтропении (всех степеней тяжести), диареи, тошноты, головной боли и астении. Повышения частоты развития других побочных реакций, связанных с применением препарата Авастин (перфорации ЖКТ, осложнения, связанные с заживлением ран, артериальная гипертензия, протеинурия, застойная сердечная недостаточность и кровотечения), у пожилых пациентов не отмечено. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Авастин и, как минимум, в течение 6 мес после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции. Вскармливание грудным молоком не рекомендуется, как минимум, в течение 6 мес после окончания терапии препаратом Авастин.

9999