Несклер капсулы 500мг 28шт

Капсулы твердые желатиновые, размер №3, непрозрачные, с белым корпусом и голубой крышечкой; содержимое капсул - белый или почти белый порошок.

Fingolimodum

Иммунодепрессивное средство. Средство для лечения рассеянного склероза

Иммунодепрессивное

Финголимод модулирует рецепторы сфингозин-1-фосфата (S1P-рецепторы). Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимода фосфата. В наномолярных концентрациях финголимода фосфат связывается с S1Р-рецепторами 1, 3 и 4-го типов на поверхности лимфоцитов и быстро проникает в ЦНС через ГЭБ, связываясь с S1Р-рецепторами 1, 3, и 5-го типов на поверхности нейронов. Связываясь с S1Р-рецепторами лимфоцитов, финголимода фосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к перераспределению лимфоцитов в организме, при этом не происходит уменьшения общего количества лимфоцитов. Перераспределение лимфоцитов приводит к снижению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, в т.ч. воспалительными клетками Th17, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани. В течение 4–6 ч после однократного приема финголимода в дозе 0,5 мг количество лимфоцитов в крови снижается приблизительно до 75% от исходного значения. При длительном ежедневном применении финголимода количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2 нед, достигая минимального показателя 500 клеток/мкл или приблизительно 30% от исходного значения. У 18% пациентов отмечалось (по крайней мере однократное) снижение количества лимфоцитов ниже 200 клеток/мкл. При регулярном приеме финголимода снижение количества лимфоцитов сохранялось. Поскольку большинство Т- и В-лимфоцитов постоянно проходят через лимфоидные органы, влияние финголимода на эти клетки выражено в наибольшей степени. Однако около 15–20% T-лимфоцитов, являющихся эффекторными клетками памяти и играющими важную роль в периферическом иммунном контроле, не проходят через лимфоидные органы и не подвержены воздействию финголимода. В течение нескольких дней после прекращения приема финголимода в крови отмечается повышение количества лимфоцитов. Нормализация количества лимфоцитов происходит через 1–2 мес после прекращения лечения. Постоянный прием финголимода приводит к снижению количества нейтрофилов приблизительно до 80% от исходного показателя. Моноциты не подвержены воздействию финголимода. При применении у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (РРС) (средний балл но шкале инвалидности — EDSS (Expanded Disability Status Scale — Расширенная Шкала Оценки Степени Инвалидизации) — 2) финголимод в дозе 0,5 мг снижал частоту клинических обострений болезни на 54%. При приеме финголимода у 70% пациентов отмечалась стабильная ремиссия в течение 2 лет (по сравнению с 45,6% в группе плацебо). Финголимод достоверно снижал риск прогрессирования нетрудоспособности. При применении финголимода достоверно увеличивалось время до наступления 3-месячного и 6-месячного периода подтвержденного прогрессирования нетрудоспособности (оцениваемого как повышение оценки по шкале EDSS от исходных показателей) по сравнению с плацебо. Результаты МРТ головного мозга пациентов с РРС на фоне лечения финголимодом подтверждают значительное снижение активности течения заболевания (интенсивности воспалительного процесса в ЦНС, размеров и количества очагов демиелинизации).

Фармакологически активным метаболитом является (S)-энантиомер финголимода фосфата. Абсорбция При приеме внутрь абсорбируется ≥85% дозы. Абсорбция финголимода происходит медленно (Tmax — 12–16 ч). Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 93%. Сss в плазме крови достигается в течение 1–2 мес регулярного приема финголимода (1 раз в сутки). Сss финголимода приблизительно в 10 paз выше, чем его концентрация после первого приема. После многократного приема 0,5 мг 1 раз в сутки концентрации финголимода и финголимода фосфата повышаются, вероятно, пропорционально дозе. Пища не влияет на Сmax или экспозицию (AUC) финголимода или финголимода фосфата. Распределение Финголимод значительно распределяется в эритроцитах (фракция финголимода в клетках крови — 86%). Финголимода фосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракция в клетках крови — <17%). Финголимод и финголимода фосфат в высокой степени связываются с белками плазмы крови (>99%). Связь финголимода и финголимода фосфата с белками плазмы крови не изменяется у пациентов с нарушениями функции почек или печени. Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма (Vd около (1200±260) л). Финголимод проникает в головной мозг, что было показано в клиническом исследовании у здоровых добровольцев. В исследовании у 13 добровольцев с РРС, получавшим в равновесном состоянии финголимод в дозе 0,5 мг, количество финголимода (или финголимода фосфата) в семенной жидкости оказалось в 10000 раз ниже, чем исходная доза (0,5 мг). Биотрансформация У человека биотрансформация финголимода происходит в результате обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимода фосфата и за счет окислительной биотрансформации, главным образом изоферментом CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами CYP4F, с последующей деградацией аналогично жирным кислотам до неактивного метаболита с формированием фармакологически неактивных неполярных аналогов финголимодцерамида. После однократного приема внутрь в плазме крови определялись (в течение приблизительно 1 мес) неизмененный финголимод (23,3%), финголимода фосфат (10,3%), неактивные метаболиты (М3 — кислый карбоксильный метаболит (8,3%), конъюгаты метаболитов с церамидом М29 (8,9%) и М30 (7,3%). Выведение Плазменный клиренс финголимода — (6,3±2,3) л/ч, средний кажущийся Т1/2 — 6–9 дней. Снижение концентраций финголимода и финголимода фосфата в плазме крови в терминальной стадии происходит параллельно, что приводит к сходному Т1/2. После приема внутрь около 81% дозы выводятся почками в виде неактивных метаболитов. Неизмененный финголимод и финголимода фосфат не выводятся почками, но являются основными соединениями в кале (количество каждого <2,5% от дозы). В течение 1 мес выводится около 89% дозы финголимода.

Для монотерапии взрослых пациентов с высокоактивным рецидивирующим, ремитирующим рассеянным склерозом, для следующих групп пациентов: пациенты с высокой активностью заболевания, несмотря на проведение терапии, по крайней мере, одним препаратом, модифицирующим течение заболевания. Эти пациенты могут быть определены, как «не ответившие» на полный, адекватно назначенный курс терапии (в общем случае - не менее года лечения), одним видом терапии, модифицирующем течение заболевания. У пациентов должен присутствовать как минимум 1 рецидив в течение предыдущего года на терапии, и как минимум 9 Т2-очагов, определяемых по данным МРТ головного мозга, или хотя бы 1 очаг поражения, накапливающий гадолиний. «Не ответившие» могут быть также определены, как пациенты с неизменной или увеличивающейся частотой рецидивов, или продолжающимися тяжелыми рецидивами, по сравнению с предыдущим годом. пациенты с быстроразвивающимся, тяжелым ремиттирующим рассеянным склерозом, определяемым как наличие 2-х и более инвалидизирующих рецидивов в течение одного года, или наличие 1 или более очагов, накапливающих гадолиний, по данным МРТ головного мозга, или значительное нарастание Т2-очагов поражения по данным МРТ, по сравнению с данными предыдущего МРТ. Финголимод назначается для уменьшения частоты клинических обострений болезни и снижения риска прогрессирования нетрудоспособности.

Рекомендуемая доза препарата составляет одну капсулу 0,5 мг внутрь 1 раз в сутки вне зависимости от времени приема пищи. В случае пропуска приема, на следующий день препарат Несклер применяют в обычное время. Препарат предназначен для длительного применения. Пациенты, получавшие ранее лечение интерфероном-бета и глатирамера ацетатом, при хорошей переносимости (отсутствие нейтропении), могут быть переведены на лечение препаратом Несклер. При применении препарата Несклер через 2-3 месяца после прекращения терапии натализумабом возможно усиленное совместное влияние на иммунную систему из-за длительного периода полувыведения натализумаба. Необходимо соблюдать осторожность при переводе пациента с натализумаба на финголимод. После приема первой дозы препарата Несклер всем пациентам следует проводить наблюдение в течение 6 часов, включающее: измерение частоты сердечных сокращений и артериального давления каждый час, а также электрокардиографию до начала лечения препаратом и через 6 часов после приема первой дозы препарата с целью как можно ранней диагностики возможных проявлений брадиаритмии. При развитии брадиаритмии на фоне начала терапии препаратом при необходимости должны быть проведены соответствующие мероприятия с целью коррекции данного нарушения, обеспечено наблюдение за пациентом вплоть до купирования данного состояния. При необходимости проведения лекарственной терапии в период мониторинга после применения первой дозы наблюдение за пациентом необходимо продлить в условиях стационара по меньшей мере до следующего утра. После применения второй дозы препарата Несклер у таких пациентов необходимо повторить все мероприятия, как и после применения первой дозы препарата. Дополнительное наблюдение вплоть до разрешения состояния также требуется в следующих случаях: если частота сердечных сокращений через 6 часов после первого приема препарата составляет <45 уд/мин, или составляет наименьшее значение за весь период наблюдения; при выявлении впервые возникшей AV-блокады II степени или выше по данным ЭКГ через 6 часов после первого приема препарата; если интервал QTc на ЭКГ составляет >500 мсек. При возобновлении терапии препаратом Несклер, после перерыва в терапии, необходимо проведение мониторинга деятельности сердечно-сосудистой системы, как и после приема первой дозы, в случае перерыва терапии: хотя бы на 1 день в течение первых 2-х недель терапии; более чем на 7 дней на 3-й или 4-й неделе лечения; более чем на 2 недели после того, как лечение продолжалось более месяца. Пациенты с нарушением функции печени Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется. Лечение препаратом Несклер пациентов с нарушениями функции печени в анамнезе следует проводить с осторожностью. Рекомендован контроль активности печеночных трансаминаз за 6 месяцев до начала терапии препаратом. При отсутствии клинических проявлений поражения печени определение уровня печеночных трансаминаз рекомендовано проводить в 1, 3, 6, 9 и 12 месяцы лечения, а затем периодически. Повышение активности печеночных трансаминаз >5 ВГН требует более частого биохимического исследования сыворотки крови, включая определение уровня билирубина и щелочной фосфатазы. При появлении симптомов, позволяющих предположить нарушение функции печени (рвота и тошнота неизвестной этиологии, желтуха, боль в животе, повышенная утомляемость, анорексия, темный цвет мочи) необходимо провести определение активности печеночных ферментов. При выявлении поражения печени лечение препаратом следует прекратить. Применение препарата Несклер у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) противопоказано. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) Коррекции дозы препарата у данной категории пациентов не требуется, однако лечение следует проводить с осторожностью в связи с отсутствием клинического опыта применения препарата у пациентов старше 65 лет. Пациенты с сахарным диабетом Исследований по применению препарата Несклер у пациентов с сахарным диабетом не проводилось. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата у данной категории пациентов из-за риска развития макулярного отека, для исключения развития которого требуется регулярно проводить офтальмологический контроль. Пациенты с нарушением функции почек Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется. Пациенты младше 18 лет Эффективность и безопасность применения препарата Несклер у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Прекращение лечения препаратом При прекращении лечения препаратом необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после последнего применения препарата Несклер. Поскольку при применении иммунодепрессантов в течение 1-2 месяцев после прекращения приема препарата Несклер возможно дополнительное угнетающее воздействие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом.

Синдром иммунодефицита; Повышенный риск оппортунистических инфекций, в том числе у иммунокомпрометированных пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию в настоящее время или в прошлом; Активные фазы тяжелых инфекций, хронических инфекций (гепатиты, туберкулез); Выявленные злокачественные новообразования в активной фазе, за исключением базально-клеточного рака кожи; Тяжелые поражения печени (класс С по Чайлд-Пью); Гиперчувствительность к финголимоду или любому другому компоненту препарата. Эффективность и безопасность применения препарата Несклер у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

При применении финголимода в дозе 0,5 мг отмечались следующие серьезные нежелательные явления (НЯ): инфекции, макулярный отек и преходящая атриовентрикулярная блокада в начале лечения. Наиболее часто (частота >10%) при применении препарата в дозе 0,5 мг наблюдались головная боль, повышение активности печеночных трансаминаз, диарея, кашель, грипп, синусит, и боль в спине. Ниже представлены нежелательные явления (НЯ) в соответствии с частотой их возникновения: очень часто (>1/10 назначений); часто (1/10-1/100 назначений); нечасто (1/100-1/1000 назначений); редко (1/1000-1/10000 назначений); очень редко (<1/10000 назначений), включая отдельные сообщения. В пределах каждой частоты НЯ располагаются в порядке убывания степени тяжести. Самой частой причиной (частота более 1%) прекращения терапии (в дозе 0,5 мг) являлось повышение активности АЛТ (АЛТ) - 2,2%. Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции, вызванные вирусом гриппа, синусит; часто - бронхит, инфекции, вызванные вирусом герпеса, опоясывающий лишай, отрубевидный лишай; редко - пневмония*. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - лимфопения, лейкопения. Психические нарушения: часто - депрессия; нечасто - подавленное настроение. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, мигрень; редко - синдром обратимой задней энцефалопатии. Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - макулярный отек. Нарушения со стороны сердца: часто - брадикардия, атриовентрикулярная блокада. Нарушения со стороны сосудов: повышение артериального давления. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель, часто - одышка. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - экзема, алопеция, зуд. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боль в спине. Общие расстройства: часто - астения. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности печеночных ферментов (ACT, ГГТ, ACT); часто - повышение триглицеридов крови; нечасто - нейтропения. *НЯ, связь которых с приемом препарата расценивается как «вероятная». Инфекции При применении финголимода в клинических исследованиях в рекомендуемой дозе (0,5 мг 1 раз в сутки) у пациентов с РРС общая частота инфекций (65,1%) была сходной с таковой в группе плацебо. Однако у пациентов, получавших финголимод, чаще отмечались бронхит, опоясывающий лишай и пневмония. Частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, была равна 1,6%, в группе плацебо - 1,4%. Имеются данные о крайне редких смертельных случаях, обусловленных инфицированием вирусом Varicella-Zoster, у пациентов, одновременно получавших длительную глюкокортикостероидную терапию (более пяти дней) с целью лечения рецидивов РРС, однако, причинно-следственной связи между лечением и летальным исходом не установлено. В клинических исследованиях при применении финголимода у пациентов с РРС, получавших короткие курсы глюкокортикостероидов (в течение пяти дней), не отмечалось повышения частоты инфекций по сравнению с группой плацебо. Имеются также данные о других крайне редких смертельных случаях, обусловленных инфицированием вирусом герпеса, однако, причинно-следственной связи между летальными исходами и применением финголимода не установлено. Неврологические нарушения Имеются сообщения о редких случаях поражения нервной системы у пациентов, получающих финголимод в высоких дозах (от 1,25 мг до 5,0 мг), с развитием ишемических и геморрагических атак, а также синдрома обратимой задней энцефалопатии. Также отмечались случаи развития атипичных неврологических поражений, такие как ОДЭМ (острый диссеминированный энцефаломиелит)-подобные состояния. Нарушения со стороны сосудов При терапии пациентов финголимодом в дозе 1,25 мг отмечались окклюзии периферических артерий. Имеются единичные наблюдения о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии, а также ишемического и геморрагического инсульта при применении финголимода в дозе 0,5 мг. Макулярный отек При применении препарата в рекомендуемой дозе в клинических исследованиях у пациентов с РРС частота отека макулы составляла 0,54%. В большинстве случаев развитие макулярного отека наблюдалось в течение 3-4 месяцев после начала лечения. В ряде случаев наблюдался отек макулы без клинических проявлений (выявленный при рутинном офтальмологическом обследовании), у некоторых пациентов макулярный отек сопровождался нечеткостью зрения или снижением остроты зрения. При прекращении лечения препаратом в большинстве случаев происходило снижение выраженности или спонтанное разрешение отека макулы. Частота развития макулярного отека повышалась при наличии в анамнезе увеита. Брадиаритмия В клинических исследованиях в начале лечения препаратом в рекомендуемой дозе отмечалось транзиторное снижение числа сердечных сокращений (ЧСС) и замедление атриовентрикулярной проводимости. При этом максимальное снижение ЧСС наблюдалось в течение 6 часов после приема препарата (среднее снижение на 12-13 ударов в минуту), и 70% отрицательного хронотропного эффекта достигается в первый день применения. В клинических исследованиях в начале терапии финголимодом в дозе 0,5 мг у пациентов с РРС атриовентрикулярная блокада (АВ блокада) I степени (удлинение времени проведения импульса при электрокардиографическом исследовании, ЭКГ) наблюдалась в 4,7% (1,6% в группе плацебо). АВ блокада II степени была выявлена у менее чем 0,2% пациентов, получавших финголимод в рекомендуемой дозе. Нарушения проводимости, наблюдаемые как в клинических исследованиях, так и на постмаркетинговом этапе, как правило, были транзиторными и бессимптомными, не требовали терапии, и проходили в течение первых 24 ч после начала лечения; у некоторых пациентов отмечались такие симптомы, как снижение артериального давления, головокружение, усталость и/или ощущение сердцебиения, которые также самостоятельно разрешались в течение 24 часов. На постмаркетинговом этапе описаны отдельные случаи полной AV-блокады после приема первой дозы финголимода которые носили преходящий характер и спонтанно разрешались. Хотя в большинстве случаев для купирования данных НЯ не требовалось медицинского вмешательства, в одном случае в клиническом исследовании у пациента, получавшего финголимод в рекомендуемой дозе, бессимптомная АВ блокада II степени типа Мобитц I была купирована с помощью изопреналина. Отмечены случаи асистолии и необъяснимой внезапной смерти после первого приема препарата, однако связь между приемом финголимода и данными событиями не доказана. Дыхательная система В клиническом исследовании после первого месяца применения финголимода в дозе 0,5 мг отмечалось незначительное дозозависимое снижение показателей объема форсированного выдоха за 1-ую секунду (ОФВ1) и диффузионной способности легких по углерода монооксиду (DLCO), в дальнейшем достигнутые значения данных параметров не менялись. Отмена терапии сопровождалась нормализацией показателей. Снижение DLCO к 24 месяцу применения финголимода в дозе 0,5 мг составило 3,3% в сравнении с 2,7% в группе плацебо. Повышение артериального давления В клинических исследованиях применение препарата в дозе 0,5 мг у пациентов с РРС отмечалось небольшое повышение артериального давления (АД) в среднем на 3 мм рт. ст. систолического, на 1 мм рт. ст. - диастолического. Повышение АД наблюдалось приблизительно через 1 месяц после начала лечения и сохранялось при продолжении терапии. Повышение АД отмечалось у 6,5% пациентов, получавших финголимод в рекомендуемой дозе (3,3% в группе плацебо). По данным постмаркетинговых наблюдений артериальная гипертензия отмечалась в течение первого месяца лечения и в некоторых случаях требовала применения гипотензивных средств или прерывания лечения. Нарушение функции печени В клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение финголимодом, отмечалось повышение активности печеночных трансаминаз (преимущественно, АЛТ). При рекомендуемой дозе 0,5 мг в 8,0% случаев отмечалось бессимптомное повышение активности АЛТ в >3 раза выше верхней границы нормы (ВГН) и в 1,8% случаев - в >5 ВГН, по сравнению с группой плацебо, где данные показатели составили 1,9% и 0,9%, соответственно. В большинстве случаев повышение активности АЛТ наблюдается в течение первых 6-9 месяцев терапии. У некоторых пациентов повторное повышение активности АЛТ отмечалось после возобновления терапии финголимодом. Нормализация активности АЛТ в плазме крови происходила приблизительно через 2 месяца после прекращения приема препарата. У небольшого количества пациентов с повышенной активностью АЛТ >5 ВГН, продолжавших лечение препаратом, нормализация активности АЛТ произошла приблизительно через 5 месяцев терапии. Лимфомы По данным клинических и постмаркетинговых исследований, у пациентов, получавших финголимод, отмечалось развитие лимфом как В-клеточных, так и Т-клеточных. Частота лимфом составляет 3 случая на 10000 человеко-лет (против 1,9 случаев на 10000 человеко-лет в общей популяции).

Симптомы: здоровые добровольцы удовлетворительно переносили однократный прием финголимода в дозе 40 мг (доза в 80 раз превышающая суточную рекомендуемую), при этом у 5 из 6 добровольцев была выявлена незначительная обструкция дыхательных путей, сопровождающаяся ощущением легкого стеснения в грудной клетке или чувством дискомфорта. Финголимод может вызывать развитие брадикардии. Снижение ЧСС обычно отмечается в течение одного часа после приема первой дозы и достигает максимума в течение 6 ч. Имеются сообщения о замедлении AV-проведения и отдельные сообщения о преходящих случаях AV-блокады со спонтанным разрешением. Лечение: в случае передозировки при приеме первой дозы финголимода важно выявить проявления брадикардии, при этом может потребоваться проведение мониторинга до утра следующего дня. Необходимо регулярно измерять ЧСС и АД, а также проводить ЭКГ. Если через 6 ч после первого приема ЧСС составляет <45 уд./мин или проявились ЭКГ-признаки ≥2-й степеней AV-блокады, или QT-интервал составил ≥500 мсек, то следует продлить мониторинг в течение ночи до исчезновения признаков нарушения сердечного ритма. При возникновении AV-блокады III степени в любое время суток необходимо обеспечить мониторирование в течение ночи. Финголимод не удаляется из организма посредством диализа и плазмафереза.

Фармакодинамическое взаимодействие Учитывая возможность дополнительного угнетающего влияния на иммунную систему, следует соблюдать осторожность при применении финголимода вместе с противоопухолевыми средствами, иммунодепрессантами (в т.ч. ГКС) и иммуномодуляторами. Поскольку ГКС обладают иммунодепрессивным действием, продолжительность лечения и их дозу при одновременном применении с финголимодом следует корректировать, основываясь на клинических данных. В клинических исследованиях при применении финголимода у пациентов с РРС, получавших короткие курсы ГКС (в течение пяти дней), не отмечалось повышение частоты инфекций. Необходимо с осторожностью применять финголимод у пациентов, получавших ранее в течение длительного времени такие ЛС, как натализумаб, терифлуномид или митоксантрон. Ограничен опыт применения финголимода у пациентов, получающих сопутствующую терапию β-адреноблокаторами, БКК, снижающими ЧСС (такими как верапамил, дилтиазем или ивабрадин), или другими ЛС, которые могут снижать ЧСС (например дигоксин). Применение этих ЛС в комбинации с финголимодом может сопровождаться развитием выраженной брадикардии и блокады сердца. При приеме финголимода в комбинации с атенололом ЧСС дополнительно снижается на 15% (при приеме с дилтиаземом такого эффекта не наблюдается). Ввиду мощного сочетанного влияния на ЧСС, финголимод не рекомендуется применять у пациентов, в настоящее время получающих эти ЛС. Если предполагается лечение финголимодом, необходима консультация кардиолога относительно возможности перехода на терапию ЛС, не снижающими ЧСС, или проведение соответствующего мониторинга. Применение финголимода у пациентов, получающих антиаритмические ЛС IА класса (например хинидин, прокаинамид) или III класса (например амиодарон, соталол), не изучалось. Поскольку при применении антиаритмических препаратов IA и III классов возможно развитие брадиаритмии, финголимод не следует применять вместе с данными противоаритмическими ЛС. Фармакокинетическое взаимодействие Финголимод первично метаболизируется с участием цитохрома Р450 4F2 и, возможно, других изоферментов CYP4F. In vitro в гепатоцитах в случае значительного индуцирования изофермент CYP3A4 также может участвовать в метаболизме финголимода. В связи с вышесказанным, влияние финголимода и финголимода фосфата на клиренс ЛС, метаболизирующихся с помощью основных изоферментов CYP, маловероятно. Влияние финголимода и финголимода фосфата на метаболизм одновременно применяемых ЛС Исследования in vitro показали, что финголимод и фингоголимода фосфат почти или вовсе не способны подавлять активность изоферментов цитохрома Р450 человека (1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1, 3А4/5 или 4A9/11). Таким образом, снижение клиренса ЛС, метаболизирующихся главным образом основными изоферментами цитохрома Р450, в присутствии финголимода и финголимода фосфата клинически маловероятно. Способность финголимода и финголимода фосфата индуцировать свой собственный метаболизм и/или метаболизм одновременно применяемых ЛС В исследованиях in vitro финголимод не индуцировал мРНК изоферментов цитохрома 3А4, 1A2, 4F2 и ABCB1 (Р-gp), а также активность изоферментов цитохрома 3А, 1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 4F2; финголимода фосфат не обладал индуцирующим действием в отношении изоферментов цитохрома. Таким образом, повышение активности различных изоферментов цитохрома Р450 и АВСВ1 в присутствии финголимода маловероятно. Транспортные белки Финголимод, вероятно, не нарушает всасывание и выведение из клетки ЛС и других веществ, являющихся субстратами основных транспортных белков. Циклоспорин Фармакокинетика финголимода и циклоспорина в случае однократного или многократного применения не менялась. Пероральные контрацептивы Одновременное применение финголимода в дозе 0,5 мг/сут и пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел) не приводит к изменению эффектов пероральных контрацептивов. Несмотря на отсутствие исследований, воздействие пероральных контрацептивов, содержащих прогестагены, на финголимод не ожидается. Кетоконазол В случае одновременного применения кетоконазола (в дозе 200 мг 2 раза в сутки до достижения равновесного состояния) и финголимода (в дозе 5 мг однократно) отмечалось умеренное увеличение AUC финголимода и финголимода фосфата (в 1,7 раза). Изопреналин, атропин, атенолол и дилтиазем Одновременное применение изопреналина или атропина не оказывало влияние на экспозицию финголимода и финголимода фосфата. Одновременное применение атенолола и дилтиазема не влияло на фармакокинетику финголимода или финголимода фосфата. Карбамазепин Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг 2 раза в сутки в равновесном состоянии и 2 мг финголимода однократно оказывало слабое влияние на AUC финголимода и финголимода фосфата, с уменьшением данного показателя приблизительно на 40%. Одновременное применение карбамазепина с финголимодом может снижать эффективность последнего. Потенциальные взаимодействия В клинических исследованиях у пациентов с РРС не отмечалось значительное влияние флуоксетина и пароксетина (мощные ингибиторы изофермента CYP2D6) на концентрацию финголимода или финголимода фосфата. Баклофен, габапентин, оксибутинин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, ГКС и пероральные контрацептивы не оказывали клинически значимое влияние на концентрацию (≤20%) финголимода и финголимода фосфата. Вакцинация Поскольку применение живых аттенуированных вакцин может повышать риск развития инфекций, при применении финголимода не следует проводить иммунизацию живыми аттенуированными вакцинами. Во время терапии финголимодом, а также в течение 2 мес после прекращения лечения вакцинация может быть менее эффктивной.

Категория действия на плод по FDA — C. Перед началом лечения финголимодом врачу следует проинформировать женщин детородного возраста о серьезном риске для плода и необходимости применения эффективной контрацепции в течение 2–3 мес после окончания лечения, что обусловлено длительным периодом выведения финголимода и сохраняющимся риском для плода. Необходимо исключить беременность до начала лечения финголимодом. В случае если беременность диагностирована во время его применения, терапию необходимо отменить. Доступные данные позволяют предположить, что применение финголимода у мужчин не ассоциировано с увеличением риска развития токсических эффектов в отношении плода. Согласно результатам экспериментальных исследований, отрицательное действие финголимода на фертильность маловероятно. При применении финголимода в экспериментальных исследованиях была выявлена репродуктивная токсичность, включавшая гибель плода и пороки развития органов, особенно незаращение артериального протока и дефекты межжелудочковой перегородки. Кроме того рецепторы сфингозин-1-фосфата, на которые воздействует финголимод, вовлечены в процесс формирования сосудов во время эмбриогенеза. В настоящее время нет данных о влиянии финголимода на формирование ССС человека, данные по его применению во время беременности крайне ограничены. В клинических исследованиях сообщалось о 20 случаях беременности у пациенток, получавших финголимод, но эти данные недостаточны для оценки безопасности применения финголимода у пациентов данной категории. Нет данных о влиянии финголимода на родовую деятельность и исход родов. В экспериментальных исследованиях финголимод выделялся с молоком лактирующих животных. Учитывая теоретическую возможность развития нежелательных реакций у младенцев, получающих грудное молоко женщин, принимающих финголимод, следует прекратить грудное вскармливание или отменить финголимод.

Пациентам, у которых на фоне применения финголимода возникают такие нежелательные явления, как головокружение и нарушение зрения, не следует управлять транспортными средствами или механизмами до полного исчезновения данных побочных эффектов. Необходим контроль состояния пациента в первые 6 ч после первого приема финголимода перед началом управления транспортными средствами.

Ключевым фармакодинамическим эффектом финголимода является дозозависимое снижение количества лимфоцитов в периферической крови до 20–30% от их исходного количества, обусловленное обратимым перераспределением лимфоцитов в лимфоидных тканях. Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови, количество лимфоцитов в периферической крови не может быть использовано для оценки различных популяций лимфоцитов у пациентов, получающих лечение. У пациентов, получающих финголимод, для определения количества мононуклеаров требуется забор больших объемов крови (вследствие снижения количества циркулирующих лимфоцитов). Перед началом терапии финголимодом следует получить результат общеклинического анализа крови с лейкоцитарной формулой, выполненного на протяжении последних 6 мес, предшествующих началу терапии, или после отмены предшествующей терапии. Инфекции Необходимо отложить начало лечения финголимодом у пациентов с тяжелым инфекционным заболеванием в активной фазе до разрешения данного состояния. Поскольку при применении финголимода возможно повышение риска развития инфекций, в т.ч. оппортунистических, во время лечения у пациентов с симптомами инфекционного процесса необходимо проводить эффективные диагностические и терапевтические мероприятия. Выведение финголимода после прекращения лечения может происходить в течение 2 мес, поэтому в этот период необходимо сохранять настороженность в отношении развития инфекций. Пациентов, получающих терапию финголимодом, следует проинструктировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу обо всех симптомах инфекции. При развитии тяжелых инфекций на фоне терапии лечение финголимодом необходимо прекратить. Возобновлять лечение следует только если польза от терапии превышает возможный риск. В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). ПМЛ — оппортунистическое инфекционное заболевание, вызванное JC-вирусом, с возможным летальным исходом или развитием тяжелой инвалидизации. Развитие ПМЛ возможно только при инфицировании JC-вирусом. При проведении анализа на наличие JC-вируса необходимо принять во внимание, что влияние лимфопении на точность результатов тестирования на наличие антител к JC-вирусу у пациентов, получавших терапию финголимодом, не изучалось. Стоит отметить также, что отрицательный результат анализа на наличие JC-вируса не исключает возможности развития JC-инфекции в последующем. Перед назначением финголимода необходимо получить результаты МРТ за предшествующие первому применению финголимода 3 мес. При проведении плановых МРТ-исследований, частота проведения которых определяется стандартами диагностики и контроля течения рассеянного склероза, следует сохранять настороженность в отношении данных, которые позволяют заподозрить ПМЛ. Таким образом, проведение МРТ считается приоритетным методом диагностики у пациентов с высоким риском развития ПМЛ. При подозрении на ПМЛ следует немедленно провести диагностическую МРТ и приостановить лечение финголимодом до исключения диагноза ПМЛ. В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития криптококкового менингита. При развитии симптомов, позволяющих заподозрить развитие данного состояния, следует незамедлительно провести соответствующие диагностические мероприятия. При подтверждении диагноза следует начать соответствующее лечение. Пациентов, не имеющих в анамнезе документально подтвержденных данных о перенесенной ветряной оспе или полного курса вакцинации против вируса Varicella zoster (VZV), до начала терапии следует обследовать для выявления антител к VZV. В случае отсутствия антител к вирусу VZV следует провести полный курс вакцинации до начала терапии финголимодом. При этом начало лечения следует отложить на 1 мес для развития полного иммунного ответа на вакцинацию. Макулярный отек Поскольку на фоне терапии финголимодом в рекомендованной дозе у 0,5% пациентов отмечалось развитие отека макулы с/без клинических симптомов преимущественно в первые 3–4 мес лечения, рекомендуется проводить офтальмологическое обследование через 3–4 мес после начала терапии. У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом отмечается повышенный риск развития макулярного отека. Поскольку применение финголимода у пациентов с РРС и сопутствующим сахарным диабетом не изучалось, у пациентов с сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендуется проводить офтальмологическое обследование до начала и во время терапии финголимодом. При выявлении нарушений зрения на фоне терапии финголимодом, необходимо провести осмотр глазного дна, особенно макулярной области. В случае развития отека макулы лечение финголимодом следует прекратить. Возобновление терапии финголимодом после развития отека макулы не изучено. Риск развития повторного отека макулы при возобновлении терапии финголимодом не изучался. Возобновлять лечение следует, только если польза от терапии превышает возможный риск для пациента. Сахарный диабет Исследований по применению финголимода у пациентов с сахарным диабетом не проводилось. Необходимо соблюдать осторожность при применении финголимода у пациентов данной категории из-за риска развития макулярного отека, для исключения развития которого требуется регулярно проводить офтальмологический контроль. Брадиаритмия В связи с риском развития серьезных нарушений ритма сердца финголимод не следует применять у пациентов с AV-блокадой 2-й степени типа Мобитц II или выше, синдромом слабости синусного узла или синоатриальной блокадой. Поскольку выраженная брадикардия может плохо переноситься пациентами с ИБС, инфарктом миокарда в анамнезе, ХСН, остановкой сердца в анамнезе, цереброваскулярными заболеваниями, неконтролируемым повышением АД или тяжелым нелеченым синдромом апноэ во сне, финголимод не следует применять у таких пациентов. Поскольку применение финголимода приводит к снижению ЧСС и, т.о. к удлинению интервала QT, его не следует применять у пациентов с существенным удлинением интервала QT (QTc >470 мс (женщины) или >450 мс (мужчины). При необходимости применения финголимода у пациентов данной категории следует провести консультацию кардиолога перед началом терапии для выбора оптимального мониторинга сердечной деятельности, возможно до утра следующего дня. После приема первой дозы финголимода рекомендовано наблюдение пациентов в течение 6 ч, включающее измерение ЧСС и АД каждый час, для исключения проявлений брадикардии. Всем пациентам следует провести ЭКГ-исследование до начала приема финголимода и в течение 6-часового периода мониторинга. При развитии брадиаритмии на фоне терапии финголимодом при необходимости должны быть начаты соответствующие мероприятия, пациенту обеспечено наблюдение вплоть до купирования данного нарушения. При необходимости лекарственной терапии в период мониторинга после приема первой дозы необходимо продлить наблюдение по меньшей мере до утра следующего дня и повторить обследование после приема второй дозы финголимода. Дополнительное наблюдение также требуется в следующих случаях: - если ЧСС через 6 ч после приема финголимода <45 уд./мин, или составляет наименьшее значение за весь период наблюдения; - при впервые возникшей AV-блокаде 2-й степени или выше, по данным ЭКГ, через 6 ч после приема финголимода; - если интервал QTc на ЭКГ составляет ≥500 мсек. При возобновлении терапии финголимодом необходимо проведение мониторинга деятельности ССС, как и после приема первой дозы, в случае перерыва терапии: - хотя бы на 1 день в течение первых 2 нед терапии; - более чем на 7 дней на 3-й или 4-й нед лечения; - более чем на 2 нед после того, как лечение продолжалось более месяца. Целесообразно избегать применения финголимода у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, в частности гипокалиемией, гипомагниемией или врожденным удлинением интервала QT. Всем пациентам необходимо провести ЭКГ-исследование до начала терапии финголимодом и в конце 6-часового периода мониторинга. У пациентов, получавших лечение финголимодом, зарегистрированы очень редкие случаи инверсии зубца Т на ЭКГ. В случае выявления инверсии зубца Т необходимо исключить наличие у пациента других признаков ишемии миокарда. При подозрении на ишемию миокарда рекомендуется обратиться за консультацией к кардиологу. Интервал QТ При применении финголимода в дозах 1,25 или 2,5 мг в равновесном состоянии отмечалось удлинение интервала QTcI (корректированный интервал QT по частоте пульса на основе данных индивидуального пациента) до 90% (ДИ: ≤13 мс). Не выявлено зависимости возникновения удлинения интервала QTcI от дозы финголимода и длительности терапии. Следует избегать применения ЛС, удлиняющих интервал QTc, у пациентов с гипокалиемией или врожденным удлинением интервала QT. Синдром обратимой задней энцефалопатии В клинических и пострегистрационных исследованиях отмечены редкие случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии при применении финголимода в дозе 0,5 мг со следующей симптоматикой: интенсивная головная боль с внезапным началом, сопровождающаяся тошнотой и рвотой, нарушением сознания, расстройством зрения и судорогами. Состояние, как правило, обратимо, но может привести к ишемическому или геморрагическому инсульту, поэтому запоздалая диагностика и отсрочка начала коррекции состояния может привести к неврологическим последствиям. При подозрении на синдром обратимой задней энцефалопатии прием финголимода следует прекратить. Ранее проводившееся лечение иммунодепрессантами и ЛС, модифицирующими течение заболевания При замене терапии другими ЛС, модифицирующими течение заболевания, на лечение финголимодом, следует принимать во внимание механизм действия ранее применяемого ЛС, а также учитывать его Т1/2 во избежание развития суммарного угнетающего эффекта на иммунную систему. При этом следует учитывать риск реактивации заболевания. Перед началом терапии финголимодом следует получить результат общеклинического анализа крови с лейкоцитарной формулой, выполненного после отмены предшествующей терапии, дабы убедиться в прекращении ее угнетающего эффекта на иммунную систему (например цитопении). Интерферон-бета и глатирамера ацетат У пациентов, получавших ранее лечение интерфероном-бета или глатирамера ацетатом, лечение финголимодом может быть начато непосредственно после прекращения применения вышеуказанных ЛС. Натализумаб и терифлуномид В связи с длительным Т1/2 натализумаба и терифлуномида следует соблюдать осторожность при смене терапии данными ЛС на лечение финголимодом из-за риска развития суммарного угнетающего воздействия на иммунную систему. Перед началом применения финголимода после окончания терапии натализумабом или терифлуномидом требуется проведение тщательной индивидуальной оценки состояния каждого пациента. Как правило, для полного выведения натализумаба требуется 2–3 мес с момента прекращения терапии. Выведение терифлуномида из плазмы крови медленное и может занимать от нескольких месяцев до 2 лет без проведения процедуры ускоренного выведения. Алемтузумаб В связи с механизмом действия алемтузумаба и его иммунодепрессивным эффектом применение финголимода после прекращения терапии алемтузумабом не рекомендовано, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск для конкретного пациента. Прекращение лечения финголимодом После отмены лечения финголимодом необходим 6-недельный интервал без лечения для выведения финголимода из кровотока. При прекращении приема финголимода необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1–2 мес после последнего применения финголимода. Поскольку при применении иммунодепрессантов в течение 1–2 мес после прекращения приема финголимода возможно дополнительное угнетающее действие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения финголимодом. Нарушения функции печени Рекомендован контроль активности печеночных трансаминаз и концентрации билирубина на протяжении 6 мес, предшествующих началу терапии финголимодом. При отсутствии клинических проявлений поражения печени определение активности печеночных трансаминаз рекомендовано проводить в 1, 3, 6, 9 и 12-й мес лечения, а затем периодически. Повышение активности печеночных трансаминаз ≥5 ВГН требует более частого биохимического исследования сыворотки крови, включая определение концентрации билирубина и активности ЩФ. При появлении симптомов, позволяющих предположить нарушение функции печени (рвота и тошнота неизвестной этиологии, желтуха, боль в животе, повышенная утомляемость, анорексия, темный цвет мочи), необходимо провести исследование активности печеночных ферментов, и при выявлении поражения печени прекратить прием финголимода. Дыхательная система Пациентам с подозрением на развитие нарушения со стороны дыхательной системы рекомендуется проведение спирометрии.

ЛП-002720